基因疗法可以通过对引起疾病的突变基因进行“纠正”,从而为遭受先天性遗传病困扰的患者带来治愈的希望。那么，你知道什么是基因疗法吗?我们为什么需要要基因疗法呢?下面跟小编一起来了解下。

近年来，随着人类基因组计划取得超乎预想的进展，基因测序、RNA-seq等技术的突飞猛进，基因疗法(gene therapy)的热度在迅速提高，我们看到一级市场融资升温，单笔投资额加大，我们也看到clinical trials上登记的试验数量也快速增加。已经有不少专业的公众号关注到基因疗法这一领域，写出了很多高质量的文章，很多是碎片化的介绍。笔者开设本专栏的目的，是希望能系统地向读者进行介绍，由浅入深，由整体到细分，在此过程中和各位共同进步。

这个专栏将尽可能用最简单的语言说清楚基因治疗这个领域。笔者不才，如有遗漏或错误，还请批评指正! 在第一期中，我们将结合NEJM等期刊的几篇综述，初步了解基因疗法。

▉基因疗法的简介

人体疾病的发生主要是由生命活动过程中重要物质代谢失衡或对应信号通路调节失衡所引起，其中，部分疾病是基因表达缺陷造成的对应代谢功能缺失造成。

目前的各种疗法中，不论是物理、化学或生物学的方法，都是通过重要物质的补入或信号通路的控制，将人体恢复平衡状态，或建立起新的平衡，以期减少疾病症状和延长患者寿命。常见的小分子化药和大分子抗体类药物已经取得了很大的成功。但这些药物的发展也面临着很多困境，比如小分子化药有着组织分布、亲和力等等难题，而抗体类药物的作用靶点多位于膜表面，对于胞内靶点甚至是染色体上的核酸靶点束手无策，且为了维持人体稳态，往往需要长期输入治疗性蛋白质，工艺复杂、开发难度大。对于很多患者来说，终身注射是一件很痛苦的事情。

因此，基因疗法作为一种可以实现治疗性蛋白的长期表达和组织特异性表达的治疗方法应运而生，以实现治疗传统药物不能治疗的疾病，或大幅改善治疗疾病的方式。同时，由于可以靶向异常的基因，在一些疾病中，基因疗法也被看作能从根源上治愈疾病。

图片1：全球已批准的基因疗法药物一览

(近日，Gilead的Tecartus获FDA加速批准，成为第三款上市的CAR-T药物，由于原文献制表时此药并未获批，因此未加入其中)

▉基因疗法的原理

狭义上的基因疗法是指将功能基因递送到患者体内，以矫正或置换治病基因的一种治疗方法。在这种治疗方法中，目的基因被导入到靶细胞(target cells)内，他们或与宿主细胞(host cell)染色体整合成为宿主遗传物质的一部分，或不与染色体整合而位于染色体外，但都能在细胞中得到表达，起到治疗疾病的作用。广义上来讲，凡是采用分子生物学的方法和原理，在核酸水平上开展的疾病治疗方法都可称为基因治疗。因此，RNA药物也可以算作基因疗法。

目前，基因疗法作用原理可以分为以下5种：

基因修饰(gene augmentation)：又称基因增补，将外源基因导入病变细胞或其它细胞，外源基因的表达产物能修饰缺陷细胞的功能或使原有的某些功能得以加强，是目前已上市和实验中的基因疗法最主要的作用原理之一。在这种治疗方法中，缺陷基因仍然存在于细胞内。在这一原理下，利用基因疗法具有长期表达和组织特异性表达治疗性蛋白的特点，有两种药物设计思路：(1)将基因疗法作为长效的给药方式，基于治疗性蛋白反向设计基因序列，完成药物设计，例如在wAMD中的应用;(2)将基因疗法作为一种全新的治疗方式，针对过去无法治疗或难以治疗的疾病，从基因出发设计药物，例如Luxtuma、Zolgensma。

图片2：Luxtuma的治疗原理

基因置换(gene replacement)/基因修复(gene correction)：用正常的基因原位替换病变细胞内的致病基因，或定点导入外源正常基因替代缺陷基因(点特异性修复)，使细胞内的DNA完全恢复正常状态。这种治疗方法在设计上最为理想，但技术上仍未突破，操作难度也极大，且用于生殖细胞时伦理争议极大。目前单碱基编辑技术(Base Editing)是该领域的宠儿，但还有一段很长的路要走。

图片3：基于Cas9的基因编辑举例

基因失活(gene inactivation)：利用反义技术、核酶技术或基因敲除技术(knock-out)特异地封闭基因表达特性，抑制有害基因的表达。如反义RNA、核酶或RNAi等药物，有望在非一过性病毒感染及神经系统疾病中取得突破进展。

图片4：miRNA(a)和siRNA(b)作用原理

免疫调节(immune adjustment)：将抗体、抗原或细胞因子的基因导入病人体内，改变病人免疫状态，达到预防和治疗疾病的目的。可从体液免疫和细胞免疫两个维度设计药物，例如CAR-T。

图片5：CAR-T细胞输入患者体内后运输至肿瘤并增殖

自杀基因的应用：某些基因的表达产物(酶)能将无毒、或低毒的核苷酸类化合物代谢成特殊中间产物，并进一步生成细胞毒性物而导致细胞死亡。如向肿瘤细胞中导入单纯疱疹病毒胸苷激酶(HSV-TK)基因，然后给予病人无毒性环氧丙苷(gancidovir，GCV)药物，由于只有含HSV-TK基因的细胞才能将GCV转化成有毒的药物。因而肿瘤细胞被杀死，而对正常细胞无影响。

▉基因疗法的适应范围

前文已经说到了基因疗法的各种原理，相较于传统药物是直接补充人体所需的重要物质(蛋白质、无机物、多肽等等)或调节信号通路中的蛋白靶点，基因疗法的作用位点更“上游”，在核酸水平上开展治疗。根据中心法则，理论上由蛋白质异常导致的疾病，都可以通过核酸的作用来治疗，基于此，基因疗法可治疗的领域非常广泛，一些过去无法治疗的疾病有了解决方案，一些给药痛苦且频繁的疾病有了改善方案，重点体现在以下三类疾病：

1、遗传性疾病：受限于技术，目前主要应用领域还是单基因遗传病，如SCID、镰刀状贫血、血友病、地中海贫血、苯丙酮尿症等。治疗原理是基因修饰，由于单基因突变的存在，靶细胞会产生异常蛋白或不产生正常蛋白，基因疗法通过病毒载体将外源基因导入到靶细胞内，以表达正常蛋白，达到治疗目的。

2、恶性肿瘤：治疗原理包括基因失活、免疫调节、自杀基因，进展最靠前的是免疫调节，包含3个已上市的CAR-T药物，通过对T细胞表面的识别蛋白进行改造，从而激活细胞免疫。

3、需长效作用的疾病：这里特指非遗传但治疗过程中需要长效作用的疾病，比如wAMD、干眼，应用基因转导长效分泌蛋白质，达到一次给要长期有效，大幅减轻给药痛苦，也有减少总治疗费用的可能。

图片6：我国目前临床阶段的基因疗法

▉结语

在小分子化药时代，大分子抗体的出现打开了新世界的大门，让药物能触达更多的靶点，治疗更多疾病，显著提升人类寿命。在当下的时代，基因疗法的出现也为人们打开了另一扇大门，无论是激活细胞免疫的CAR-T、通过递送核酸让细胞长效表达所需蛋白的AAV药物，还是作用于靶基因和靶mRNA的RNA药物，它们或让患遗传病的孩童不再夭折恢复正常，或让身患绝症的患者拓展生存期，都为人们提供了新的治疗方案，为人类寿命的延长和生存率的提高提供了无限可能。

很多事情都是听起来很美好，操作起来却困难重重，基因疗法也不例外。从药物设计、到临床试验、到工业化、再到商业化，每一步都异常艰难，因为面对的是全新的、空白的领域。在往后的篇章，我们将详细分析基因疗法的每一步中的困难和希望。

总结来说，基因疗法为许多迄今无法治愈的疾病带来了令人兴奋的新治疗机会，也给予了研究者一个全新的设计药物的思路。然而，要克服这类新型药物带来的挑战并实现其全部治疗潜力，我们还有很长的路需要走。但就像抗体药物在这20年间的突飞猛进一样，我们有理由相信，基因疗法有望在更短的时间内，完成突破。

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