中国基因网

中国基因网您的位置：首页 >国内研究 >

诺氟沙星的生产工艺

2022-04-30 06:04:19 • 来源：[db:来源]

-

2022年4月28日发(作者：刹车灯开关)

诺氟沙星的生产工艺

药物化学08詹春生

1概述

1.1名称

别名：力醇罗片；淋克小星；诺氟沙星；力醇罗；氟哌酸；淋沙星；淋克星。

外文名：Norfloxacin,AM-715,Brazan,Fulgram,Lexnor,MK-0366,Uroxacin,Noroxin,

Zoroxin

通用名：诺氟沙星

化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸

1.2分子式

C

16

H

18

FN

3

O

3

1.3性状

白或淡黄结晶性粉末；无臭，味微苦；在空气中能吸收谁水分，遇光渐变深。

在二甲基甲酰胺中略溶，水或乙醇中微溶，在醋酸、盐酸或氢氧化钠液中易溶。

Mp.218~224℃。

1.4药理作用

诺氟沙星为氟喹诺酮类抗菌药，具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性

高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸椽酸杆菌属、阴沟

肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌

属、弧菌属、耶尔森菌等。诺氟沙星体外对多重耐药菌亦具抗菌活性。对青霉素耐药的淋病

奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。诺氟沙星为杀菌剂，通过作用于细

菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。

2合成路线

2.1以3-氯-4-氟苯胺为起始原料

目前,国内外通常以3-氯-4-氟苯胺为起始原料，与原甲酸三乙酯、丙二酸二乙酯环合后

经乙基化、水解、哌嗪缩合、精制等步骤最终制得诺氟沙星。反应过程中HC(OC

2

H

5

)

3

+H

2

C(COOC

2

H

5

)

2

+H

5

C

2

O

2

CH=C(COOC

2

H

5

)

2

，因此，也有以3-氯-4-氟苯胺和乙氧甲叉丙二酸二

乙酯(EMME)直接作为起始原料制得中间体3。其合成路线见图1。

图1以3-氯-4-氟苯胺为起始原料合成工艺

前一种路线的优点是无需使用乙氧甲叉丙二酸二乙酯，反应原料易得，但存在的问题是

反应原料一锅煮，副反应较多，收率不够理想。而后一种路线收率比前一种方法高一些，但

反应原料乙氧甲叉丙二酸二乙酯沸点较高，需高温真空蒸馏才能得到。总之，以上2条路

线各有优点，但其共同的缺点是反应温度较高，反应时间较长，整体收率较低，后处理困难，

这给工业化生产带来了一定的不便。

2.2以a-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)乙酸乙酯为起始原料

以a-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)乙酸乙酯作为起始原料，与原甲酸三乙酯缩合得到乙氧基取

代的丙烯酸乙酯衍生物，不经分离纯化，直接与乙胺水溶液在冰盐浴冷却下反应，生成乙胺

基取代的丙烯酸乙酯，两步收率73%，接着在碱作用下，与DMF中于1002130e加热，

环合得到中间体5，收率73%。然后，再经水解、哌嗪化得诺氟沙星。见图2。

图2以a-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)乙酸乙酯为起始原料合成工艺

2.3以3-乙氧基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯为起始原料

将自制的3-乙氧基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯(131.3g，0.104mol)溶于

50ml无水乙醇中，冰盐浴冷却至-520e，搅拌下滴加乙胺水溶液(33%，71.0g)，在0e下

搅拌反应2小时，得到固体,用乙醇充分洗涤后，将该固体(61.9g，0.102mol)，K

2

CO

3

(21.5g)

和DMF(50ml)加入100ml反应瓶中，120e下反应2小时，冷置至室温，过滤，用乙酸乙

酯和水分洗涤，得白固体。取该固体(31.1g，0.101mol)和浓盐酸(8ml)、醋酸(35ml)混

合，于90e反应4小时，静置，析出白结晶。将此晶体(21.8g，0.101mol)和无水哌嗪(41.3g，

0.105mol)溶解于异戊醇(35ml)中，于1102115e下，反应6小时，反应液冷却后析出固体，

过滤，重结晶处理得产物诺氟沙星(21.1g)。见图3。

图33-乙氧基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯为起始原料合成工艺

(最终产物的R1=Et,R2=H时为诺氟沙星)

郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如有侵权行为，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。

推荐内容