喹诺酮类抗菌药物的分类
-
....
喹诺酮类抗菌药物的分类、药效和临床应用
1喹诺酮类抗菌药物的临床分类
1.1第一代喹诺酮类
1.1.1第一代喹诺酮类的抗菌特点:第一代喹诺酮类药物奈啶酸、吡咯酸等,因其
抗菌谱窄,仅对大肠杆菌、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属的部分菌株具有抗菌作
-1用,且作用弱,对敏感菌株的MIC
90
也多在4mgL以上;对绿脓杆菌、不动杆菌属、
葡萄球菌属等均无抗菌作用。
1.1.2第一代喹诺酮类的常见品种及临床应用:第一代喹诺酮类常见品种有奈啶酸、
噁喹酸及吡咯酸等,主要用于敏感细菌所致的尿路感染。目前此类药物已被抗菌作用
强、毒性低的其他抗菌药物所替代。
1.2第二代喹诺酮类
1.2.1第二代喹诺酮类的抗菌特点:第二代喹诺酮类较第一代喹诺酮类抗菌活性强,
对革兰阴性杆菌作用包括了部分绿脓杆菌,可达到有效尿药浓度,临床应用不良反应
明显较第一代喹诺酮类少见。
1.2.2第二代喹诺酮类的常见品种及临床应用:第二代喹诺酮类有新噁酸、噻喹酸、
噁噻喹酸、吡喹酸、吡哌酸等。临床上主要用于肾盂肾炎、尿路感染及肠道感染的治
疗。
1.2.3典型药物实例:吡哌酸(吡卜酸,PipemidicAcid,Dolcol,Pipram,PPA)抗
菌谱较广,对革兰阴性杆菌如大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌等有较好的
抗菌作用,对绿脓杆菌、变形杆菌的抗菌作用比对奈啶酸、头孢氨苄及羧苄西林强;
作用机制是抑制细胞DNA的复制和转录。吡哌酸一般采用口服给药,口服后部分吸收,
单次口服0.5g和1.0g后,血药峰浓度为3.8mgL-1和5.4mgL-1,半衰期为3.1h;
本品吸收后可分布于肾、肝等组织,胆汁中药物浓度高于血浆浓度;本品主要经肾排
泄,给药后24h58%~68%的药物从尿液中排出,部分自粪便排出。吡哌酸在临床主
参考
....
要用于尿路感染和肠道感染的治疗,本品与庆大霉素、卡那霉素、多黏菌素、青霉素
等抗生素联用有协同作用,对绿脓杆菌、大肠杆菌、变形杆菌的作用增强。
1.3第三代喹诺酮类
第三代喹诺酮类是20世纪70年代后期以后开发上市的药物,为一系列新型氟
取代的4-氟喹诺酮类结构类似物。第三代喹诺酮类药物的分子中均有氟原子,因此
称为氟喹诺酮类。在化学结构上,基本母环的3位有一个羧基,6位通常由氟取代,
多数7位有一个哌嗪环。
1.3.1第三代喹诺酮类的抗菌特点:第三代喹诺酮类药物抗菌谱较第一,第二代药
物有很大拓宽,抗菌作用显著增强,对肺炎克雷伯菌、产气杆菌、阴沟杆菌、变形杆
菌属、沙门菌属、志贺菌属、枸橼酸杆菌属和沙雷菌属等肠杆菌科细菌有强大抗菌作
-1-1用,MIC
90
为0.03~2mgL。流感杆菌也对此类药物高度敏感,MIC
90
多低于0.06mgL。
对不动杆菌属和绿脓杆菌等假单胞菌的抗菌作用较对肠杆菌科细菌为差,但仍优于吡
-1哌酸,MIC
90
多在0.5mg~8mgL之间。氟喹诺酮类对革兰阳性球菌亦有抗菌
作用,但其抗菌活性明显较对肠杆菌科细菌为差。在几种氟喹诺酮类药物中仍以左旋
氧氟沙星抗菌活性相对较强,环丙沙星和氧氟沙星相似或稍弱,其他几种氟喹诺酮类
药物均弱于上述3个品种。本类药物对某些厌氧菌、支原体也有效,且不易产生耐药
性,口服吸收完全,不良反映轻微。
1.3.2第三代喹诺酮类常见药物:诺氟沙星、培氟沙星(Pefloxacin,甲氟哌酸)、
依诺沙星(Enoxacin,氟啶酸)、氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸)、环丙沙星
(Ciprofloxacin,环丙氟哌酸)、洛美沙星(Lomefloxacin)、氟罗沙星(Fleroxacin,
多氟哌酸)、司帕沙星(Sparfloxacin,世保扶)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、
那氟沙星(Nadifloxacin)、妥舒沙星(Tosufloxacin,多氟啶酸)、芦氟沙星
(Rufloxacin)、氨氟沙星(Amifloxacin)等。
1.3.3第三代喹诺酮类体内过程的特点:由于该类药物结构中含氟原子,使其对细
胞、组织的穿透力增强。因此大多数品种口服吸收良好,生物利用度高,血药浓度相
对较高,血半衰期多在3~7h;血浆蛋白结合率低,大多为14%~30%;体内分布广
泛,组织体液药物浓度常等于或高于血药浓度,在该处可达到有效治疗水平。
1.3.4第三代喹诺酮类药动学:比较诺氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、
左旋氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、氟罗沙星8种氟喹诺酮类的体内过程,在单剂
量口服相仿剂量(400mg,左旋氧氟沙星为200mg,环丙沙星500mg)时,血药峰浓度
以氟罗沙星为最高,诺氟沙星最低;清除半衰期氟罗沙星最长,相对最短者为诺氟沙
星和环丙沙星。口服后的生物利用度除诺氟沙星吸收最差、环丙沙星吸收不完全外,
其余药物吸收均达到给药量的80%~100%。氧氟沙星、左旋氧氟沙星、洛美沙星、
氟罗沙星和依诺沙星主要自肾排出,而环丙沙星、培氟沙星、诺氟沙星和依诺沙星则
部分在体内生物转化,部分自粪便排出;胆汁药物浓度均较高,体内分布均广泛。氧
氟沙星、左旋氧氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星、培氟沙星和依诺沙星口服一般治疗剂
量后,大多在组织和体液中可达到杀菌浓度;环丙沙星静滴给药或口服较高治疗剂量
亦可在组织体液中达到有效浓度;诺氟沙星因口服吸收差,在大多数组织和体液中难
参考
....
以达到杀菌浓度。在几种氟喹诺酮类药物中以培氟沙星、氟罗沙星和环丙沙星的口服
制剂所致不良反应较多见,主要为消化道反应,其次为神经系统反应。
1.3.5第三代喹诺酮类的临床应用:(1)泌尿生殖系统感染:包括单纯性尿路感
染、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋球菌尿路炎或宫颈炎(包括产酶株所致者)。
(2)胃肠道感染:包括细菌性痢疾、中性粒细胞减少症并发肠炎。(3)耐药菌株所
致伤寒和其他沙门菌属感染。(4)呼吸系统感染:革兰阴性杆菌肺炎或气管感染。
(5)骨骼系统感染:革兰阴性杆菌骨骼炎或关节感染。(6)革兰阴性杆菌所致皮肤
软组织感染:包括五官科和外科伤口感染。
在喹诺酮类药物目前应用品种中,应根据病种、病情加以选用。口服吸收差的诺
氟沙星仅适用于单纯性下尿路感染及肠道感染,而不宜用于下呼吸道、上尿路、腹腔、
胆管等感染;环丙沙星口服吸收亦较差,但其抗菌活性高,因此可用于尿路感染以外
的其它感染,但治疗下呼吸道等感染时剂量宜略大。氟喹诺酮类药物用于治疗重症感
染如败血症、腹膜炎、重症肺炎等时,均以静脉给药为宜,病情基本控制后可改为口
服给药。
1.4第四代喹诺酮类
1.4.1第四代喹诺酮类的抗菌特点:与前三代喹诺酮类相比,第四代喹诺酮类药的
主要特征是对厌氧菌的作用上,作用靶点有所不同。增加了对革兰阳性菌耐药菌的抗
菌能力,降低了耐药菌株的突变,进一步扩大了抗菌谱,增加了作用强度,延长了半
衰期。
1.4.2第四代喹诺酮类常见品种:加替沙星(Gatifloxacin)、曲伐沙星
(Trovafloxacin)、莫西沙星(Moxifloxacin)、克林沙星(Clinafloxacin)、西
他沙星(Sitafloxacin)。临床上用于敏感菌引起的各种感染症。
20世纪90年代上市的新喹诺酮类抗菌药
药物名称英文名开发单位首先上市国年份
洛美沙星lomefloxacin日本北陆制药阿根廷1990
妥舒沙星tosufloxacin日本富山化学日本1990
芦氟沙星rufloxacinMediolanum意大利1992
司帕沙星sparfloxacin日本杏林制药瑞典1992
那地沙星nadifloxacin大日本制药日本1993
左氧氟沙星levofloxacin日本第一制药日本1994
格帕沙星grepafloxacin大冢制药德国1997
曲伐沙星trovafloxacinpfizer公司美国1997
莫西沙星moxifloxacin德国拜耳公司德国1999
加替沙星gatifloxacin日本杏林公司美国1999
吉米沙星gemifloxacin美国史克必成公司美国1999
近几年上市的新喹诺酮类药物的药代动力学参数
参考
....
药物名称给药剂量(mg/次)Tax(h)T
1/2
(h)代谢途径排泄途径
格帕沙星200~4002~315肝脏胆汁
曲伐沙星100~300——10~12肝脏胆汁
莫西沙星4002~412~15.2肝脏肾脏胆汁
加替沙星4001.988.41肝脏肾脏
吉米沙星200~300————肝脏——
2氟喹诺酮类药物的作用机制
细菌DNA拓扑异构酶分两大类:第1类有拓扑异构酶Ⅰ、Ⅲ,主要参与DNA的松解;
第2类包括,其中拓扑异构酶Ⅱ又称DNA促旋酶,参与DNA超螺旋的形成,拓扑异构
酶Ⅳ则参与细菌子代染体分配到子代细菌中。氟喹诺酮类的主要作用靶位是DNA
促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ,革兰氏阴性菌以DNA促旋酶为第1靶位,而在革兰氏阳性菌
中主要作用靶位是拓扑异构酶Ⅳ。细胞缺乏这些靶体酶,因此喹诺酮类药物对细
菌细胞具有选择性。DNA促旋酶催化DNA负超螺旋和连锁的分离,复制姐染体,
对DNA的复制和转录及复制的染体的分离很重要。在复制循环的末尾,拓扑异构酶
Ⅳ通过解开姐复制子连环体,分离染体,而引起超螺旋DNA的松解。DNA促旋酶
和拓扑异构酶Ⅳ都是细菌生长所必须的酶,其中任一种酶受到抑制都将使细胞生长被
抑制,最终导致细胞死亡。暂时切断DNA双链,氟喹诺酮类药物通过嵌入断裂DNA
链中间,形成DNA-拓扑异构酶-氟喹诺酮类三者复合物,阻止DNA拓扑异构变化,妨
碍细菌DNA复制、转录、以达到杀菌目的。深入研究发现,细菌DNA被切断后,末端
与酶第122位珞氨酸结合,该位点在空间上与第88位氨基酸相邻,第88位氨基酸与
周边氨基酸共同构成氟喹诺酮类药物结合位点,该区域被称为喹诺酮类耐药决定区
(QRDR)。
以下内容选读--~
3铜绿假单胞菌对氟喹诺酮类药物的耐药机制
3.1药物靶位及编码基因的突变
3.1.1DNA促旋酶DNA促旋酶由两对亚基GyrA和GyrB组成,分别由gyrA和gyrB
基因编码,GyrA参与DNA的断裂与重新连接,而GyrB则参与ATP酶水解,提供反应
的能量,其中任一亚基的基因发生突变均可引起氟喹诺酮类的耐药。
Kukeishi等首先报道了gyrA基因的突变,发现GyrA的序列有以下3种突变方式:
Asp-87→Asn、Asp-87→Tyr及Thr-83→Ile。Yonezawa等又发现了3种新的双点突
变现象,即Thr-83→Ile和Asp-87→Gly、Thr-83→Ile和Asp-87→Asn、Thr-83→
Ile和Asp-87→His。之后Takenouchi等发现了gyrA的7种错义方式,其中有2种
新的双点突变,即Ala-67→Ser和Asp-87→Gly、Ala-84→Pro和Gln106→Leu。但
Thr-83→Ile仍为最主要的突变方式,并与氟喹诺酮类的高度耐药有关。Akasaka等
研究发现:在150例临床分离的耐药株中,的突变占79。3%,主要为Thr-83→Ile、
Ala;Asp-87→Asn
参考
....
、Gly、Thr。其中又以Thr-83→Ile为多见,约74。7%。有20株在gyrA上有双点
突变,以Thr-83和Asp-87的替换最常见,其中16株gyrA双点突变仅发现在氟喹诺
酮类高度耐药的菌株中。gyrB的突变株较gyrA少见,仅发现有27株突变,分别为
Glu-468→Tyr(1)、Ser-468→Phe(3)、Glu-469→Val(1)、Glu-470Asp(13)、Thr-437
→Met(1)、Ala-477→Val(7)、Glu-459→Ang(1)、Ser-464→Phe、Glu-466→Asp。
3.1.2DNA拓扑异构酶ⅣDNA拓扑异构酶Ⅳ的两对亚单位ParC和ParE分别由parC
和parE编码,大多数喹诺酮类药物首先以DNA促旋酶为主要靶位,但越来越多的研
究表明某些抗菌谱广的新一代氟喹诺酮类药物对DNA促旋酶和DNA拓扑异构酶Ⅳ有同
等作用。Akasaka等发现氟喹诺酮类药物抑制DNA拓扑异构酶Ⅳ解链活性的IC50比
抑制DNA促旋酶活性的IC50高5~8倍,证明DNA拓扑异构酶Ⅳ对氟喹诺酮类药物没
有DNA促旋酶敏感,可能是次要靶位。日本学者曾报道耐氟喹诺酮突变株有parC第
80位氨基酸密码子突变Ser-80→Leu和第84位氨基酸密码子突变Glu-84→Lys。
Mouneimne等对30株耐环丙沙星的铜绿假单胞菌进行研究,发现所有菌株均有Ⅱ类
拓扑异构酶的突变,其中28株有gyrA基因错义突变,发生在第83和87位密码子上。
10株有parC基因的突变,为:Ser-80→Leu、Trp,Glu-84→Lys。Akasaka等研究发
现parC基因的突变主要为Ser-87→Leu、Trp。近来国内亦有报道,李学如等报道了
parC第80位、84位氨基酸密码子双突变及parE第420位氨基酸密码子突变Asp80
→Asn和第425位氨基酸密码子突变Ala425→Val。值得注意的是所有存在parC改变
的菌株上都已存在gyrA突变,因此可以肯定parC突变发生在gyrA突变之后,在同
时具有gyrA和parC突变的菌株中,以gyrA上Thr-83→Ile和parC上的Ser-87→
Leu类型最多见。同样可以肯定,gyrA上的第2个点突变发生在parC点突变之后。
ParE的突变型为Asp-419→Asn、Ala-425→Val,但极罕见(3/150)。Ⅱ类拓扑异构
酶上有双突变方式的菌株较有单突变方式的菌株对氟喹诺酮类有较高的耐药性,没有
发现仅parC基因突变单独存在的变异株。这些结果表明,gyrA基因的突变是氟喹诺
酮类药物对铜绿假单胞菌临床分离株的主要耐药机制,parC基因的突变只是使耐药
性上升到更高水平。对于gyrA和parC,QRDR位于基因的5,区;而对于gyrB和parE,
QRDR位于基因中部。Truong等研究认为,QRDR所编码的氨基酸残基主要与酶-喹诺
酮亲和力有关,而与全酶的催化活性无关。
3.2主动外排泵系统
目前研究,已发现在不同细菌上至少存在的20多种外排泵,可分为
5个家族:主要异化子(majorfacilitator,MF)族;小多药耐药(smallmulti-drug
resistance,SMR)族;耐药节结化细胞分化(resistancenodulationcelldivision,
RND)族;ATP结合盒(ATPbindingcassette,ABC)族;多药及毒性化合物外排
(multidrugandtoxiccompoundextrusion,MATE)族。到目前为止共报道了7类
铜绿假单胞菌的主动外排系统,MexAB-OprM、MexCD-OprJ、MexEF-OprN、MexEF-OprN、
MexXY-OprM、MexJK-OprM、MexHI-OpmD和MexWV-OprM均属于耐药结节化细胞分化族
(RND)。它们均由3个部分组成:(1)外膜蛋白:OprM等,形成门通道。(2)内
参考
....
膜蛋白:MexB等,为主要的泵出蛋白,具有识别药物的作用,但不具有特异性。(3)
膜融合蛋白:MexA等,连接内外膜蛋白。并且它们有各自的调节基因,如mexR等。
已知有5类主动外排泵系统MexAB-OprM、MexCD-OprJ、MexEF-OprN、MexXY-OprM、
MexWV-OprM均可以氟喹诺酮类药物为转运底物。Kohler等发现,氟喹诺酮类药物对
外排泵的选择能力不同,老一代氟喹诺酮类常选择MexAB-OprM、MexEF-OprN系统,
而新一代则主要选择MexCD-OprJ系统。Poole等研究发现,高度表达MexCD-OprJ和
MexEF-OprN是肺囊性纤维化患者铜绿假单胞菌临床分离株氟喹诺酮类耐药的主要机
制。目前已发现了nalB、nfxB、nfxC型的氟喹诺酮多样耐药临床分离株,所有临床
分离株均显示靶位改变,高水平的氟喹诺酮类耐药株一般均有主动外排泵突变产生。
利用2~4倍于最低抑菌浓度(MIC)的氟喹诺酮在体外选择出的耐药株中>90%发生
了外排泵突变。有关外排泵调节基因的研究主要集中在mexR、nfxB基因,多数报道
mexR、nfxB基因突变引起外排泵表达增高,导致或加重耐药。Jalal等研究了16株
氟喹诺酮类耐药临床分离株,发现14株有gyrA位点突变,其中13株为Thr-83→Ile,
对诺氟沙星的MIC≥8mg/L。在8株MIC≥32mg/L中,7株有parC突变。Higgins等
的研究显示,GyrA的Thr-83→Ile突变与环丙沙星的低度、高度耐药均有关;ParC
的Ser-80→Leu突变仅出现在Thr-83→Ile突变基础上,和高度耐药有关;而mexR、
nfxB基因突变仅出现在gyrA或parC突变的基础上而导致高度耐药。因此,铜绿假
单胞菌对氟喹诺酮类耐药主要是由于gyrA基因突变,parC、mexR和nfxB基因突变
为次要因素。
3.3低渗透性作用
3.3.1外膜渗透性减低铜绿假单胞菌外膜渗透性降低原因主要是与外膜上孔蛋白
的结构与状态有关,其次也与孔道蛋白的数量减少有关。氟喹诺酮类药物是依靠铜绿
假单胞菌的外膜蛋白和脂多糖的作用而进入细菌体内,外膜蛋白和脂多糖的变异均能
使细菌摄取药物的量减少而导致耐药。已发现的外膜变异株有OmpC、OmpD2、OmpG、
OmpF等的变异,均可导致耐药性。
3.3.2生物膜形成
生物膜是指细菌吸附于生物材料或气体腔道表面,分泌多糖基质、纤维蛋白、
脂蛋白等,将自身包饶其中形成的膜样物,其主要成分是藻酸盐,生物膜是细菌为适
应环境而采取的生存策略,可以保护细菌逃逸宿主免疫和抗菌药物的杀伤作用。铜绿
假单胞菌生物膜的耐药机制较为复杂:(1)膜外多糖被能阻止和妨碍抗生素渗入生
物膜底层细胞。(2)胞外多糖被含有较高浓度的抗生素降解酶。(3)位于多糖被膜
深部的菌细胞很难获得充足的养分和氧气,代谢废物也不能及时清除,因此这些细菌
代谢低,甚至处于休眠状态,对各种刺激不再敏感.(4)因抗生素无法杀灭底层菌细胞,
使其有足够的时间开启抗生素耐药基因等。
4铜绿假单胞菌对氟喹诺酮类药物的耐药现状
铜绿假单胞菌是院内感染的主要致病菌之一,在下呼吸道感染和重症肺炎中该菌作
为病原菌是由提示预后差的一项重要指标。而它对抗菌药物耐药是导致治疗失败的主
要原因。由于改种细菌的细胞膜渗透性很低,对氟喹诺酮类药物的敏感性明显低于其
参考
....
它肠杆菌科细菌。从临床抗感染治疗的疗效来看,氟喹诺酮类药物对铜绿假单胞菌的
细菌清除率也低于其它革兰氏阴性菌。由于地域、人种的不同;生活习惯、气候的差
别;经济条件以及抗生素经验治疗的差异,各地报道的耐药率有所差别,但总的趋势
是随着氟喹诺酮类药物的广泛应用,其耐药率不断增高。
Bonfiglio等在意大利进行的一项调查显示:1005株铜绿假单胞菌临床分离株对环
丙沙星的耐药率为31.9%。Segatore等研究了334株临床分离株,其对环丙沙星、
氧氟沙星、左氧氟沙星的敏感率分别为:17.1%、28.4%、48.2%。SENTRY耐药监测
计划的结果为:2000年泌尿系感染的铜绿假单胞菌临床分离株对环丙沙星、左氧氟
沙星、加替沙星等的耐药率依次为拉美54.5%、欧洲40.8%~43.7%、北美洲
28.3%~29.2%;而皮肤、软组织感染分离株的感染分离株的敏感率在64.7%~69.7%。
TRUST耐药监测网2000年的结果显示,铜绿假单胞菌对环丙沙星、左氧氟沙星、加
替沙星的敏感率分别为73.5%、73.0%、71.0%。Sheng等研究了台湾地区的耐药情
况,其耐药率约为15%,并且在临床开始使用氟喹诺酮类药物之前,已经在体外分
离培养到其耐药株。据Bhavnani等的调查,铜绿假单胞菌对环丙沙星的敏感率从1993
年的84%降至1999年的71%。
4.1HAI和CAI分离菌株数比较
菌种HAI(%)CAI(%)HAI:CAI
铜绿假单胞菌421081:2.57
大肠埃希菌262091:8.04
肺炎克雷伯杆菌271931:7.15
阴沟肠杆菌19491:2.58
鲍曼不动杆菌25871:3.48
噬麦芽窄食假单胞
菌14211:1.50
4.26种氟喹诺酮类药物对临床分离铜绿假单胞菌的MIC
50
、MIC
90
值(mg/L)
MIC
50
MIC
90
环丙沙星0.258
氧氟沙星232
左氧氟沙星232
司巴沙星116
莫西沙星216
加替沙星18
4.2临床分离的铜绿假单胞菌对6种氟喹诺酮类药物R(%)、I(%)、与S(%)比较
R%I%S%
环丙沙星15.312.072.7
氧氟沙星36.711.352.0
左氧氟沙星26.714.059.3
司巴沙星30.013.356.7
参考
....
莫西沙星24.012.763.3
加替沙星15.38.776.0
材料和方法
菌株来源
试验菌株:收集陕西省人民医院从2006年10月至2007年3月间细菌室分离到的铜
绿假单胞菌。收集的细菌用纸片法在-30℃冰箱中保存备用。
质控菌株:铜绿假单胞菌ATCC27853均来自陕西省人民医院检验科。
主要试剂
Mueller-Hinton琼脂粉英国Oxoid公司
M-H培养基中国药品生物制品检定所
M-H肉汤中国药品生物制品检定所
SDSSig
参考
推荐内容
-
高频彩超检查对大隐静脉曲张术前的临床意义
-2022年4月17日发(作者:幼儿园心理健康教案)堕堕医学2011年4月第23卷第4期 Med J West China,April 20
-
11月29日浙江杭州疫情最新数据公布 浙江昨日无新增本土确诊病例
国内疫情控制得很好,风险度是逐渐下降,但个别地方还是会有零散的病例发生。据国家卫健委消息,11月28日0—24时,31个省(自治区、直辖市)和
-
对中药材种植基地建设经验的调研
-2022年4月17日发(作者:学车多少钱)对中药材种植基地建设经验的调研、总结和对全区中药产业发展的思考贵阳济仁堂药业有限公司于1991年成立
-
7月30日泰国疫情最新数据公布 泰国单日新增确诊和死亡病例双创新高
对于泰国,想必大家不会陌生,毕竟作为这两年最受我国游客所喜爱的海外旅行地,泰国的人气还是很高的。优美的海岛风光,相对低廉的消费...
-
江苏一女子家卫生间被冰封 水盆里的冰块解冻后现场一幕亮了
江苏一女子家卫生间被冰封是什么情况?今天的你是否在关注江苏一女子家卫生间被冰封一事呢?具体是什么情况呢?下面跟小编一起来了解下事件始
-
“传染性”寂寞可能会导致睡眠不佳
睡眠过少与一系列不良健康影响有关,现在,研究人员表示,睡眠剥夺也可能导致孤独感。而这种寂寞可能是具有传染性的。一项新的小型研究...
-
优势病种诊疗方案,优化,归纳
-2022年4月16日发(作者:赤白芍的功效与作用)**贺州市中医医院外一科常见病中医诊疗方案二〇一一年八月二十二日**目录肠痈(阑尾炎)中医诊
-
“旅行团传播链”扩散10余市!还能跨省旅游吗?专家解答
随着人们物质生活的不断提高,人们的出行频率也越来越高了。旅游不仅能让我们了解其他城市和国家的风土人情,还能让我们开阔眼界,增长...
-
疱疹感染困扰动物1亿多年
疱疹病毒的家庭可以有一个令人惊讶的好处,它可以防止鼠疫和其他细菌感染,至少在老鼠。研究一个类似的机制是否适用于人类和其他哺乳动物...
-
阿娇离婚后晒近况 身穿白色T恤搭配浅色下装随性休闲
提起阿娇大家应该都不陌生,在娱乐界也是一位大美人,之前是Twins组合的成员之一,这个组合在当时也是非常火的,不管是唱歌还是出现电视剧