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幽门螺旋杆菌以及根除适应症

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2022年4月24日发(作者:艾滋潜伏期)

幽门螺旋杆菌以及根除适应症

第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报

第一部分:幽门螺杆菌根除治疗适应证一、背景

(一)根除Hp的益处

1.消化性溃疡:是根除Hp最重要的适应证,

根除Hp可促进溃疡愈合,显著降低溃疡复发率

和并发症发生率。根除Hp使绝大多数消化性溃

疡不再是一种慢性、复发性疾病,而是可彻底治

愈。

2.胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤:

是一种少见的胃恶性肿瘤,约80%以上Hp阳性

的早期(病变局限于黏膜和黏膜下层)、低级别

胃MALT淋巴瘤根除Hp后可获得完全应答,

但病灶深度超过黏膜下层者疗效降低。根除Hp

已成力Hp阳性低级别胃MALT淋巴瘤的一线

治疗。

阳性慢性胃炎伴消化不良:可等同于

Hp阳性的非溃疡性消化不良(non-ulcer

dyspepsia,NUD)或功能性消化不良(functional

dyspepsia,FD),这是因为Hp感染者几乎均有

慢性胃炎。NUD和FD在诊断标准上存在差异

(症状、病程),但在临床实践巾常将NUD作为

广义FD,未严格区分。一些国际性共识多将

NUD作为Hp根除指证。根除Hp可使1/12~1/5

的Hp阳性FD患者的症状得到长期缓解,这一

疗效优于其他任何治疗。此外,根除Hp还可预

防消化性溃疡和胃癌。

4.慢性胃炎伴胃黏膜萎缩或糜烂

5.早期胃肿瘤已行内镜下忉除或手术胃次

全切除:早期胃癌手术或内镜下切除后5年乃至

10年生存率均很高,因此仍存在再次发生胃癌的

风险,根除Hp可显著降低这一风险。不仅胃癌,

高级别上皮内瘤变(异型增生)内镜下切除者根

除Hp预防胃癌也是有益的。

6.长期服用质子泵抑制剂(PPI):Hp感染

者长期服用PPI可使胃炎类型发生改变,从胃窦

为主胃炎发展为胃体为主胃炎。这是因为服用

PPI后胃内pH上升,有利于Hp从胃窦向胃体

位移,胃体炎症和萎缩进一步降低胃酸分泌。胃

体萎缩为主的低胃酸或无酸型胃炎发生胃癌的

危险性显著升高。Hp感染的蒙古沙鼠模型研究

显示,PPI可加速或增加胃癌发生率。7.胃癌家

族史:除少数(约1%-3%)遗传性弥漫性胃癌

外,绝大多数胃癌的发生是Hp感染、环境因素

和遗传因素共同作用的结果。胃癌患者一级亲属

的遗传易感性较高,虽遗传易感性难以改变,但

根除Hp可以消除胃癌发病的重要因素,从而提

高预防效果。

8.计划长期服用非甾体消炎药(NSAIDs)

(包括低剂量阿司匹林):Hp感染和服用

NSAIDs包括阿司匹林是消化性溃疡发病的两个

独立危险因素。Hp感染、服用NSAIDs和(或)

低剂星阿司匹林者发生胃十二指肠溃疡的风险

增加;在长期服用NSAIDs和(或)低剂量阿司

匹林前根除Hp可降低服用这些药物者发生胃十

二指肠溃疡的风险。然而,仅根除Hp不能降低

已在接受长期NSAIDs治疗患者胃十二指肠溃

疡的发生率,此类患者除根除Hp外,还需要持

续PPI维持。

9.其他:许多证据表明,Hp感染与和

儿童不明原因的缺铁性贫血相关,根除Hp可增

加血红蛋白水平;根除Hp可使50%以上特发性

血小板减少性紫癜(idiopathic

thrombocytopemcpurpura,ITP)患者血小板

计数上升。随机对照研究证实,根除Hp对淋巴

细胞性胃炎、胃增生性息肉有效。多项病例报道

称根除Hp对Menetrier病治疗有效。这些疾病

临床上少见或缺乏其他有效治疗方法,根除Hp

显示有效,值得推荐。其他一些胃外疾病与Hp

感染的相关性尚待更多研究证实。

10.个人要求治疗:情况和获益各异,治疗

前应经过医生严格评估。年龄<45岁且无报警症

状者,支持根除Hp;但年龄≥45岁或有报警症状

者则不予支持根除Hp,需先行内镜检查。在治

疗前需向受治者解释清楚这一处理策略潜在的

风险,包括漏检上消化道癌、掩盖病情和药物不

良反应等。

(二)尚存在争议的问题

“检测和治疗”策略:不少Hp感染处理

的共识推荐对新发生或未调查的消化不良患者

实施“检测和治疗”策略口。具体方法为:年龄小

于45岁(年龄应根据当地上消化道肿瘤发病率调

整),而且无报警症状(包括消化道出血、持续

呕吐、消瘦、吞咽困难、吞咽疼痛或腹部肿块等)

的患者可先用非侵入性方法(尿素呼气试验或粪

便抗原试验)检洌Hp,如阳性即行根除治疗。

这一策略的益处是可以减少消化不良处理巾的

内镜检查,适用于内镜检查费用高而上消化道肿

瘤发病率低的国家和地区。但我国的现实是内镜

检查费用低、普及率高,上消化道肿瘤发病率高,

实施这一策略漏检肿瘤的风险大,因此不予推

荐。

2.胃食管反流病(gastroesophagealreflux

disease,GERD):根除Hp是否增加C。ERD

发生危险性的问题尚有争议,东、西方国家的研

究结果存在差异。在西方国家,根除Hp不增加

GERD发生危险性,也不加重已存在的GERD”;

但在东方国家(中国、日本和韩国等),根除Hp

可能会增加GERD发生危险性。推测其原因可

能是:这些东方国家胃癌发病率高,因此胃体为

主胃炎的发病率也比西方国家人高,胃体胃炎

者根除Hp后,胃酸分泌从低酸恢复至正常(增

加),从而增加GERD危险性。胃体为主胃炎者

根除Hp可能会增加GERD发生危险性,不根

除Hp长期PPI治疗会增加胃癌发生危险性。“两

害相权取其轻”,长期服用PPI者还是应该根除

Hp。

二、根除Hp治疗适应证

表1为推荐的根除Hp适应证。

三、实施中需注意的问题

“治疗所有Hp阳性者。但如无意治疗,就不要

进行检测”,这是世界胃肠病组织制定的“发展中

国家Hp感染临床指南”中提出的良好实践要点

(goodpracticepoint)。因此应该根据根除适

应证进行Hp检测,不应任意地扩大检测对象。

第二部分:幽门螺杆菌感染的检测

一、背景

(一)Hp感染的检测方法

包括侵入性和非侵入性两类。侵入性方法依

赖胃镜活检,包括快速尿素酶试验(RUT)、胃

黏膜直接涂片染镜检、胃黏膜组织切片染

(如HE、Warthin-Starry银染、改良Giemsa

染、甲苯胺蓝染、吖啶橙染、免疫组化染

等)镜检、细菌培养、基因方法检测(如PCR、

寡核苷酸探针杂交、基因芯片检测等)。非侵入

性检测方法不依赖胃镜检查,包括13C或14C尿

素呼气试验(UBT)、粪便Hp抗原检测

(HpSA)(依检测抗体分为单克隆和多克隆抗

体检测两类)和血清Hp抗体检测等。

(二)各种检测方法的特点

:检测结果受试剂pH值、取材部位、

组织大小、细菌量、观察时间、环境温度等因素

影响。同时取2块组织进行检测(胃窦和胃体各1

块),可以提高检测敏感性。本方法检测快速、

方便;应用良好试剂检测,准确性高。患者接受

胃镜检查时,建议常规行RUT。

2.组织学检测:检测Hp的同时,可对胃黏

膜病变进行诊断(HE染)。不同染方法的

检测结果存在一定差异。免疫组化染特异性

高,但费用亦较高;HE染可同时作病理诊断;

荧光原位杂交(FISH)检测Hp感染具有较高

敏感性,也被用于Hp对克拉霉素耐药的检测。

3.细菌培养:复杂、耗时,需一定实验室条

件,标本转送培养需专门的转送液并保持低温。

培养检测特异性高,可进行药敏试验和细菌学研

究。

:检测准确性高,易于操作;可反映

全胃Hp感染状况,克服因细菌呈“灶性”分布而

造成的RUT假阴性。但UBT检测值处于临界值

附近时,结果不可靠,可间隔一段时间后再次检

测或用其他方法检测。

5.粪便抗原检测:经过验证的单克隆抗体法

检测具有较好的敏感性和特异性;可用于Hp治

疗前诊断和治疗后复查;操作安全、简便;不需

要口服任何试剂,适用于所有年龄和类型的患

者。国际共识认为该方法的准确性可与呼气试验

媲美,但国内目前尚缺乏相应的试剂。

6.血清抗体检测:检测的抗体是IgG,反映

一段时间内Hp感染情况,部分试剂盒可同时检

测CagA和VacA抗体。不同试剂盒检测的准确

性差异较大;与其他细菌抗原有一定交叉反应。

Hp根除后血清抗体,尤其是CagA抗体可以维

持很久(数月至数年),因此不能用于治疗后复

查。本方法主要适用于流行病学调查,在消化性

溃疡出血或胃MALT淋巴瘤等可作为现症感染

的诊断手段。

7.分子生物学检测:可用于检测粪便或胃黏

膜组织等标本。适用于标本中Hp含量过少或因

含大量其他细菌干扰Hp检测的情况,还可用于

Hp分型和耐药基因突变的检测。目前国际上已

有用于检测Hp对克拉霉素和喹诺酮类耐药基因

突变的商品化试剂盒,国内研究和开发了可检测

耐药基因突变的基因芯片,已开始在临床试用。

(三)Hp耐药性检测的主要方法

1.通过细菌培养进行检测:包括耐药纸片

法、琼脂稀释法和E-test法等。

2.分子生物学检测:对耐药基因突变进行分

析,包括商品化的试剂盒和基因芯片检测等。

二、Hp感染的检测

感染的诊断:符合下述三项之一者可

判断为Hp现症感染:(1)胃黏膜组织RUT、组

织切片染或培养三项中任一项阳性;(2)13C

或14CUBT阳性;(3)HpSA检测(经过临床

验证的单克隆抗体法)阳性。血浦Hp抗体检测

(经临床验证、准确性高的试剂)阳性提示曾经

感染,从未治疗者可视为现症感染。

感染根除治疗后的判断:应在根除治

疗结束至少4周后进行,首选UBT。符合下述三

项之一者可判断为Hp根除:(1)13C或14CUBT

阴性;(2)HpSA检测阴性;(3)基于胃窦、

胃体两个部位取材的RUT均阴性。

三、实施中需注意的问题

1.不同检测试剂的准确性存在差异,应用的

试剂和方法需经过验证。

2.检测结果的准确性受到操作人员和操作

方法差异的影响。

3.避免某些药物对检测的影响。应用抗菌药

物、铋剂和某些有抗菌作用中药者,应在至少停

药4周后进行检测;应用抑酸剂者应在至少停药2

周后进行检测。

4.不同疾病状态对检测结果会产生影响,消

化性溃疡活动性出血、严重萎缩性胃炎、胃恶性

肿瘤可能会导致尿素酶依赖的试验呈假阴性。不

同时间、采用多种方法或采用非尿素酶依赖试验

的方法检测可取得更可靠结果。

5.残胃者用UBT检测Hp结果不可靠,推荐

用RUT、组织切片方法或HpSA方法。

6.胃黏膜肠化生组织中Hp检出率低。存在

活动性炎症时高度提示有Hp感染;活动性消化

性溃疡患者排除NSAIDs及阿司匹林因素后,

Hp感染的可能性>95%,因此,在上述情况下,

如Hp检测阴性,要高度怀疑假阴性。不同时间

或采用多种方法检测可取得更可靠结果。

第三部分:幽门螺杆菌根除治疗

一、背景

1.流行病学和耐药率调查:流行病学调查表

明,我国Hp感染率总体上仍然很高,中感

染率达到40%-60%。推荐的用于根除治疗的6

种抗菌药物中,甲硝唑耐药率达到60%-70%,

克拉霉素达到20%-38%,左氧氟沙星达到30%

-38%,耐药显著影响根除率;阿莫西林、呋喃

唑酮和四环素的耐药率仍很低(1%-5%)。

2.标准三联疗法的根除率:随着Hp耐药率

上升,报道的标准三联疗法(PPI+克拉霉素+阿

莫西林或PPI+克拉霉素+甲硝唑)根除率已低于

或远低于80%。标准三联疗法的疗程从7d延长

至10d或14d,根除率仅能提高约5%。

3.国际上新推荐的根除方案以及在我国的

根除率:为了提高Hp根除率,近些年来国际上

又推荐了一些根除方案,包括序贯疗法

(sequentialtherapy)(前5天PPI+阿莫西林,

后5天PPI+克拉霉素+甲硝唑,共10d)、伴同疗

法(concomitanttherapy](同时服用PPI+克拉

霉素+阿莫西林+甲硝唑)和左氧氟沙星三联疗法

(PPI+左氧氟沙星+阿莫西林)。序贯疗法与标

准三联疗法相比在我国多中心随机对照研究中

并未显示优势。伴同疗法缺乏我国的资料,铋剂

四联疗法的疗效可以与伴同疗法媲美,而后者需

同时服用3种抗菌药物,不仅有可能增加抗菌药

物不良反应,还使治疗失败后抗菌药物选择余地

减小。因此,除非有铋剂使用禁忌,否则不推荐

伴同疗法。左氧氟沙星三联疗法在我国多中心随

机对照研究中也未显示优势,这与我国氟喹诺酮

类药物耐药率高有关。

4.在Hp高耐药率背景下,铋剂四联方案又

受重视:经典的铋剂四联方案(铋剂+PPI+四环

素+甲硝唑)的疗效再次得到确认。在最新的

Maastricht4共识中,一线方案在克拉霉素高耐

药率(>15%~20%)地区,首先推荐铋剂四联

方案,如无铋剂,推荐序贯疗法或伴同疗法;在

克拉霉素低耐药率地区除推荐标准三联疗法外,

也推荐铋剂四联疗法作为一线方案。总之,面对

抗菌药物耐药率上升的挑战,铋剂四联疗法再次

受到重视。我国仍可普遍获得铋剂,要充分利用

这一优势。

5.铋剂的安全性:目前世界上不少国家和她

区已不能获得单独的铋剂(因剂型、剂量、疗程

等原因,早年有较高不良反应率而退出市场),

但新的含铋混合制剂(枸橼酸铋钾、四环素和甲

硝唑置于同一胶囊中,商品名为Pylera)又在试

验和推广中。铋剂安全性的荟萃分析表明,在根

除Hp治疗中,含铋剂方案与不含铋剂方案的不

良反应相比,仅粪便黑(铋剂颜)有差异,

提示短期(1-2周)服用铋剂有相对高的安全性。

临床应用时仍需注意铋剂剂量、疗程和禁忌证。

6.根除Hp抗菌药物的选择:在根除Hp治

疗的6种抗菌药物中,阿莫西林、呋喃唑酮和四

环素的耐药率仍很低,治疗失败后不容易产生耐

药(可重复应用);而克拉霉素、甲硝唑和氟喹

诺酮类药物的耐药率高,治疗失败后易产生耐药

(原则上不可重复应用)。在选择抗菌药物时应

充分考虑药物的耐药特性。铋剂、PPI与抗菌药

物联合应用可在较大程度上克服Hp对甲硝唑、

克拉霉素耐药,但是否可克服氟喹诺酮类药物耐

药尚不清楚。

7.经典铋剂四联方案的拓展:除上述经典铋

剂四联方案外,还可将铋剂加入(1)PPI+阿莫

西林+克拉霉素,或(2)PPI+阿莫西林+呋喃唑

酮,或(3)PPI+阿莫西林+氟喹诺酮类药物,

组成四联方案。(l)、(2)方案有不加铋剂的直

接对照研究,加入铋剂后可使根除率提高约8%

~14%,铋剂+PPI+克拉霉素+阿莫西林2周疗程

的方案可在较大程度上克服克拉霉素耐药。PPI+

阿莫西林+氟喹诺酮类药物的方案缺乏加与不加

铋剂的直接对照研究,但PPI+阿莫西林+氟喹诺

酮类药物+铋剂四联方案作为补救治疗,已在多

项研究中显示安全、有效。

二、根除方案推荐

(一)根除方案组成

推荐铋剂+PPI+2种抗菌药物组成的四联疗

法(剂量及用法见表2)。抗菌药物组成方案有4

种:(1)阿莫西林+克拉霉素;(2)呵莫西林+

左氧氟沙星;(3)阿莫西林+呋喃唑酮;(4)四

环素+甲硝唑或呋喃唑酮。

这4种抗菌药物组成的方案中,3种治疗失败

后易产生耐药的抗菌药物(甲硝唑、克拉霉素和

左氧氟沙星)分在不同方案中,仅不易耐药的阿

莫西林、呋喃唑酮有重复。这些方案的优点是:

均有相对较高的根除率;任何一种方案治疗失败

后,不行药敏试验也可再选择其他一种方案治

疗。方案(3)和(4)疗效稳定,廉价,潜在的

不良反应率可能稍高;方案(1)不良反应率低,

费用取决于选择的克拉霉素;方案(2)费用和

不良反应率取决于选择的左氧氟沙星。

青霉素过敏者推荐的抗菌药物组成方案为:

(1)克拉霉素+左氧氟沙星;(2)克拉霉素+呋

喃唑酮;(3)四环素+甲硝唑或呋喃唑酮;(4)

克拉霉素+甲硝唑。方案中抗菌药物的剂量和用

法同含有阿莫西林的方案(表2)。需注意的是,

青霉素过敏者初次治疗失败后,抗菌药物选择余

地小,应尽可能提高初次治疗根除率。

对铋剂有禁忌者或证实Hp耐药率仍较低的

地区,也可选用非铋剂方案,包括标准三联方案、

序贯疗法或伴同疗法。

(二)一线和二线疗法问题

上述4种为非青霉素过敏者推荐的方案均有

较高根除率,其他方面各有优缺点,难以划分一

线、二线万案。具体操作可根据药品的可获得性、

费用、潜在不良反应等因素综合考虑,选择其中

的1种方案作为初次治疗(initialtherapy)。如

初次治疗失败,可在剩余的方案中再选择1种方

案进行补救治疗(rescuetherapy)。

(三)根除治疗的疗程

鉴于铋剂四联疗法延长疗程可在一定程度

上提高疗效,故推荐的疗程为10d或14d,放弃

7d方案。

(四)两次治疗失败后的再治疗

如果经过上述四联方案中2种方案治疗,疗

程均为10d或14d,失败后再次治疗时,失败可

能性很大。在这种情况下,需要再次评估根除治

疗的风险-获益比。胃MALT淋巴瘤、有并发症

史的消化性溃疡、有胃癌危险的胃炎(严重全胃

炎、胃体为主胃炎或严重萎缩性胃炎等)或有胃

癌家族史者,根除Hp获益较大。方案的选择需

有经验的医生在全面评估已用药物、分析可能失

败原因的基础上,精心设计。如有条件,可进行

药敏试验,但作用可能有限。

三、实施中需注意的问题

1.强调个体化治疗:方案、疗程和药物的选

择需考虑既往抗菌药物应用史(克拉霉素、左氧

氟沙星、甲硝唑易产生耐药)、吸烟(降低疗效)、

药物(阿莫西林等)过敏史和潜在不良反应、根

除适应证(消化性溃疬根除率高于非溃疡性消化

不良;不同适应证获益大小有差异)、伴随疾病

(影响药物代谢、排泄,增加不良反应)和年龄

(高龄患者药物不良反应发生率增加,而某些根

除适应证的获益降低)等。

2.根除治疗前停服PPI不少于2周,停服抗

菌药物、铋剂等不少于4周。如是补救治疗,建

议间隔2-3个月。

3.告知根除方案潜在不良反应和服药依从

性的重要性。

4.抑酸剂在根除方案中起重要作用:PPI抑

酸作用受药物作用强度、宿主参与PPI代谢的

CYP2C19基因多态性等影响。选择作用稳定、

疗效高、受CYP2C19基因多态性影响较小的

PPI,如埃索美拉唑、雷贝拉唑,可提高根除率。

四、尚在探索中的其他措施

1.联合应用微生态制剂:某些微生态制剂可

以减轻或消除根除Hp治疗导致的肠道微生态失

衡,是否可提高根除率有待进一步研究。

2.中药:一些研究结果提示,某些巾成药有

提高Hp根除率的作用,但确切疗效和如何组合

根除方案,尚有待更多研究验证。

3.胃黏膜保护剂:个别胃黏膜保护剂被证实

有抗Hp作用,替代铋剂用于四联疗法可获得相

同疗效。

4.口腔Hp在胃Hp根除和复发中的作用:

目前还颇有争议,尚待更多研究结果证实。

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