幽门螺旋杆菌以及根除适应症
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幽门螺旋杆菌以及根除适应症
第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报
告
第一部分:幽门螺杆菌根除治疗适应证一、背景
(一)根除Hp的益处
1.消化性溃疡:是根除Hp最重要的适应证,
根除Hp可促进溃疡愈合,显著降低溃疡复发率
和并发症发生率。根除Hp使绝大多数消化性溃
疡不再是一种慢性、复发性疾病,而是可彻底治
愈。
2.胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤:
是一种少见的胃恶性肿瘤,约80%以上Hp阳性
的早期(病变局限于黏膜和黏膜下层)、低级别
胃MALT淋巴瘤根除Hp后可获得完全应答,
但病灶深度超过黏膜下层者疗效降低。根除Hp
已成力Hp阳性低级别胃MALT淋巴瘤的一线
治疗。
阳性慢性胃炎伴消化不良:可等同于
Hp阳性的非溃疡性消化不良(non-ulcer
dyspepsia,NUD)或功能性消化不良(functional
dyspepsia,FD),这是因为Hp感染者几乎均有
慢性胃炎。NUD和FD在诊断标准上存在差异
(症状、病程),但在临床实践巾常将NUD作为
广义FD,未严格区分。一些国际性共识多将
NUD作为Hp根除指证。根除Hp可使1/12~1/5
的Hp阳性FD患者的症状得到长期缓解,这一
疗效优于其他任何治疗。此外,根除Hp还可预
防消化性溃疡和胃癌。
4.慢性胃炎伴胃黏膜萎缩或糜烂
5.早期胃肿瘤已行内镜下忉除或手术胃次
全切除:早期胃癌手术或内镜下切除后5年乃至
10年生存率均很高,因此仍存在再次发生胃癌的
风险,根除Hp可显著降低这一风险。不仅胃癌,
高级别上皮内瘤变(异型增生)内镜下切除者根
除Hp预防胃癌也是有益的。
6.长期服用质子泵抑制剂(PPI):Hp感染
者长期服用PPI可使胃炎类型发生改变,从胃窦
为主胃炎发展为胃体为主胃炎。这是因为服用
PPI后胃内pH上升,有利于Hp从胃窦向胃体
位移,胃体炎症和萎缩进一步降低胃酸分泌。胃
体萎缩为主的低胃酸或无酸型胃炎发生胃癌的
危险性显著升高。Hp感染的蒙古沙鼠模型研究
显示,PPI可加速或增加胃癌发生率。7.胃癌家
族史:除少数(约1%-3%)遗传性弥漫性胃癌
外,绝大多数胃癌的发生是Hp感染、环境因素
和遗传因素共同作用的结果。胃癌患者一级亲属
的遗传易感性较高,虽遗传易感性难以改变,但
根除Hp可以消除胃癌发病的重要因素,从而提
高预防效果。
8.计划长期服用非甾体消炎药(NSAIDs)
(包括低剂量阿司匹林):Hp感染和服用
NSAIDs包括阿司匹林是消化性溃疡发病的两个
独立危险因素。Hp感染、服用NSAIDs和(或)
低剂星阿司匹林者发生胃十二指肠溃疡的风险
增加;在长期服用NSAIDs和(或)低剂量阿司
匹林前根除Hp可降低服用这些药物者发生胃十
二指肠溃疡的风险。然而,仅根除Hp不能降低
已在接受长期NSAIDs治疗患者胃十二指肠溃
疡的发生率,此类患者除根除Hp外,还需要持
续PPI维持。
9.其他:许多证据表明,Hp感染与和
儿童不明原因的缺铁性贫血相关,根除Hp可增
加血红蛋白水平;根除Hp可使50%以上特发性
血小板减少性紫癜(idiopathic
thrombocytopemcpurpura,ITP)患者血小板
计数上升。随机对照研究证实,根除Hp对淋巴
细胞性胃炎、胃增生性息肉有效。多项病例报道
称根除Hp对Menetrier病治疗有效。这些疾病
临床上少见或缺乏其他有效治疗方法,根除Hp
显示有效,值得推荐。其他一些胃外疾病与Hp
感染的相关性尚待更多研究证实。
10.个人要求治疗:情况和获益各异,治疗
前应经过医生严格评估。年龄<45岁且无报警症
状者,支持根除Hp;但年龄≥45岁或有报警症状
者则不予支持根除Hp,需先行内镜检查。在治
疗前需向受治者解释清楚这一处理策略潜在的
风险,包括漏检上消化道癌、掩盖病情和药物不
良反应等。
(二)尚存在争议的问题
“检测和治疗”策略:不少Hp感染处理
的共识推荐对新发生或未调查的消化不良患者
实施“检测和治疗”策略口。具体方法为:年龄小
于45岁(年龄应根据当地上消化道肿瘤发病率调
整),而且无报警症状(包括消化道出血、持续
呕吐、消瘦、吞咽困难、吞咽疼痛或腹部肿块等)
的患者可先用非侵入性方法(尿素呼气试验或粪
便抗原试验)检洌Hp,如阳性即行根除治疗。
这一策略的益处是可以减少消化不良处理巾的
内镜检查,适用于内镜检查费用高而上消化道肿
瘤发病率低的国家和地区。但我国的现实是内镜
检查费用低、普及率高,上消化道肿瘤发病率高,
实施这一策略漏检肿瘤的风险大,因此不予推
荐。
2.胃食管反流病(gastroesophagealreflux
disease,GERD):根除Hp是否增加C。ERD
发生危险性的问题尚有争议,东、西方国家的研
究结果存在差异。在西方国家,根除Hp不增加
GERD发生危险性,也不加重已存在的GERD”;
但在东方国家(中国、日本和韩国等),根除Hp
可能会增加GERD发生危险性。推测其原因可
能是:这些东方国家胃癌发病率高,因此胃体为
主胃炎的发病率也比西方国家人高,胃体胃炎
者根除Hp后,胃酸分泌从低酸恢复至正常(增
加),从而增加GERD危险性。胃体为主胃炎者
根除Hp可能会增加GERD发生危险性,不根
除Hp长期PPI治疗会增加胃癌发生危险性。“两
害相权取其轻”,长期服用PPI者还是应该根除
Hp。
二、根除Hp治疗适应证
表1为推荐的根除Hp适应证。
三、实施中需注意的问题
“治疗所有Hp阳性者。但如无意治疗,就不要
进行检测”,这是世界胃肠病组织制定的“发展中
国家Hp感染临床指南”中提出的良好实践要点
(goodpracticepoint)。因此应该根据根除适
应证进行Hp检测,不应任意地扩大检测对象。
第二部分:幽门螺杆菌感染的检测
一、背景
(一)Hp感染的检测方法
包括侵入性和非侵入性两类。侵入性方法依
赖胃镜活检,包括快速尿素酶试验(RUT)、胃
黏膜直接涂片染镜检、胃黏膜组织切片染
(如HE、Warthin-Starry银染、改良Giemsa
染、甲苯胺蓝染、吖啶橙染、免疫组化染
等)镜检、细菌培养、基因方法检测(如PCR、
寡核苷酸探针杂交、基因芯片检测等)。非侵入
性检测方法不依赖胃镜检查,包括13C或14C尿
素呼气试验(UBT)、粪便Hp抗原检测
(HpSA)(依检测抗体分为单克隆和多克隆抗
体检测两类)和血清Hp抗体检测等。
(二)各种检测方法的特点
:检测结果受试剂pH值、取材部位、
组织大小、细菌量、观察时间、环境温度等因素
影响。同时取2块组织进行检测(胃窦和胃体各1
块),可以提高检测敏感性。本方法检测快速、
方便;应用良好试剂检测,准确性高。患者接受
胃镜检查时,建议常规行RUT。
2.组织学检测:检测Hp的同时,可对胃黏
膜病变进行诊断(HE染)。不同染方法的
检测结果存在一定差异。免疫组化染特异性
高,但费用亦较高;HE染可同时作病理诊断;
荧光原位杂交(FISH)检测Hp感染具有较高
敏感性,也被用于Hp对克拉霉素耐药的检测。
3.细菌培养:复杂、耗时,需一定实验室条
件,标本转送培养需专门的转送液并保持低温。
培养检测特异性高,可进行药敏试验和细菌学研
究。
:检测准确性高,易于操作;可反映
全胃Hp感染状况,克服因细菌呈“灶性”分布而
造成的RUT假阴性。但UBT检测值处于临界值
附近时,结果不可靠,可间隔一段时间后再次检
测或用其他方法检测。
5.粪便抗原检测:经过验证的单克隆抗体法
检测具有较好的敏感性和特异性;可用于Hp治
疗前诊断和治疗后复查;操作安全、简便;不需
要口服任何试剂,适用于所有年龄和类型的患
者。国际共识认为该方法的准确性可与呼气试验
媲美,但国内目前尚缺乏相应的试剂。
6.血清抗体检测:检测的抗体是IgG,反映
一段时间内Hp感染情况,部分试剂盒可同时检
测CagA和VacA抗体。不同试剂盒检测的准确
性差异较大;与其他细菌抗原有一定交叉反应。
Hp根除后血清抗体,尤其是CagA抗体可以维
持很久(数月至数年),因此不能用于治疗后复
查。本方法主要适用于流行病学调查,在消化性
溃疡出血或胃MALT淋巴瘤等可作为现症感染
的诊断手段。
7.分子生物学检测:可用于检测粪便或胃黏
膜组织等标本。适用于标本中Hp含量过少或因
含大量其他细菌干扰Hp检测的情况,还可用于
Hp分型和耐药基因突变的检测。目前国际上已
有用于检测Hp对克拉霉素和喹诺酮类耐药基因
突变的商品化试剂盒,国内研究和开发了可检测
耐药基因突变的基因芯片,已开始在临床试用。
(三)Hp耐药性检测的主要方法
1.通过细菌培养进行检测:包括耐药纸片
法、琼脂稀释法和E-test法等。
2.分子生物学检测:对耐药基因突变进行分
析,包括商品化的试剂盒和基因芯片检测等。
二、Hp感染的检测
感染的诊断:符合下述三项之一者可
判断为Hp现症感染:(1)胃黏膜组织RUT、组
织切片染或培养三项中任一项阳性;(2)13C
或14CUBT阳性;(3)HpSA检测(经过临床
验证的单克隆抗体法)阳性。血浦Hp抗体检测
(经临床验证、准确性高的试剂)阳性提示曾经
感染,从未治疗者可视为现症感染。
感染根除治疗后的判断:应在根除治
疗结束至少4周后进行,首选UBT。符合下述三
项之一者可判断为Hp根除:(1)13C或14CUBT
阴性;(2)HpSA检测阴性;(3)基于胃窦、
胃体两个部位取材的RUT均阴性。
三、实施中需注意的问题
1.不同检测试剂的准确性存在差异,应用的
试剂和方法需经过验证。
2.检测结果的准确性受到操作人员和操作
方法差异的影响。
3.避免某些药物对检测的影响。应用抗菌药
物、铋剂和某些有抗菌作用中药者,应在至少停
药4周后进行检测;应用抑酸剂者应在至少停药2
周后进行检测。
4.不同疾病状态对检测结果会产生影响,消
化性溃疡活动性出血、严重萎缩性胃炎、胃恶性
肿瘤可能会导致尿素酶依赖的试验呈假阴性。不
同时间、采用多种方法或采用非尿素酶依赖试验
的方法检测可取得更可靠结果。
5.残胃者用UBT检测Hp结果不可靠,推荐
用RUT、组织切片方法或HpSA方法。
6.胃黏膜肠化生组织中Hp检出率低。存在
活动性炎症时高度提示有Hp感染;活动性消化
性溃疡患者排除NSAIDs及阿司匹林因素后,
Hp感染的可能性>95%,因此,在上述情况下,
如Hp检测阴性,要高度怀疑假阴性。不同时间
或采用多种方法检测可取得更可靠结果。
第三部分:幽门螺杆菌根除治疗
一、背景
1.流行病学和耐药率调查:流行病学调查表
明,我国Hp感染率总体上仍然很高,中感
染率达到40%-60%。推荐的用于根除治疗的6
种抗菌药物中,甲硝唑耐药率达到60%-70%,
克拉霉素达到20%-38%,左氧氟沙星达到30%
-38%,耐药显著影响根除率;阿莫西林、呋喃
唑酮和四环素的耐药率仍很低(1%-5%)。
2.标准三联疗法的根除率:随着Hp耐药率
上升,报道的标准三联疗法(PPI+克拉霉素+阿
莫西林或PPI+克拉霉素+甲硝唑)根除率已低于
或远低于80%。标准三联疗法的疗程从7d延长
至10d或14d,根除率仅能提高约5%。
3.国际上新推荐的根除方案以及在我国的
根除率:为了提高Hp根除率,近些年来国际上
又推荐了一些根除方案,包括序贯疗法
(sequentialtherapy)(前5天PPI+阿莫西林,
后5天PPI+克拉霉素+甲硝唑,共10d)、伴同疗
法(concomitanttherapy](同时服用PPI+克拉
霉素+阿莫西林+甲硝唑)和左氧氟沙星三联疗法
(PPI+左氧氟沙星+阿莫西林)。序贯疗法与标
准三联疗法相比在我国多中心随机对照研究中
并未显示优势。伴同疗法缺乏我国的资料,铋剂
四联疗法的疗效可以与伴同疗法媲美,而后者需
同时服用3种抗菌药物,不仅有可能增加抗菌药
物不良反应,还使治疗失败后抗菌药物选择余地
减小。因此,除非有铋剂使用禁忌,否则不推荐
伴同疗法。左氧氟沙星三联疗法在我国多中心随
机对照研究中也未显示优势,这与我国氟喹诺酮
类药物耐药率高有关。
4.在Hp高耐药率背景下,铋剂四联方案又
受重视:经典的铋剂四联方案(铋剂+PPI+四环
素+甲硝唑)的疗效再次得到确认。在最新的
Maastricht4共识中,一线方案在克拉霉素高耐
药率(>15%~20%)地区,首先推荐铋剂四联
方案,如无铋剂,推荐序贯疗法或伴同疗法;在
克拉霉素低耐药率地区除推荐标准三联疗法外,
也推荐铋剂四联疗法作为一线方案。总之,面对
抗菌药物耐药率上升的挑战,铋剂四联疗法再次
受到重视。我国仍可普遍获得铋剂,要充分利用
这一优势。
5.铋剂的安全性:目前世界上不少国家和她
区已不能获得单独的铋剂(因剂型、剂量、疗程
等原因,早年有较高不良反应率而退出市场),
但新的含铋混合制剂(枸橼酸铋钾、四环素和甲
硝唑置于同一胶囊中,商品名为Pylera)又在试
验和推广中。铋剂安全性的荟萃分析表明,在根
除Hp治疗中,含铋剂方案与不含铋剂方案的不
良反应相比,仅粪便黑(铋剂颜)有差异,
提示短期(1-2周)服用铋剂有相对高的安全性。
临床应用时仍需注意铋剂剂量、疗程和禁忌证。
6.根除Hp抗菌药物的选择:在根除Hp治
疗的6种抗菌药物中,阿莫西林、呋喃唑酮和四
环素的耐药率仍很低,治疗失败后不容易产生耐
药(可重复应用);而克拉霉素、甲硝唑和氟喹
诺酮类药物的耐药率高,治疗失败后易产生耐药
(原则上不可重复应用)。在选择抗菌药物时应
充分考虑药物的耐药特性。铋剂、PPI与抗菌药
物联合应用可在较大程度上克服Hp对甲硝唑、
克拉霉素耐药,但是否可克服氟喹诺酮类药物耐
药尚不清楚。
7.经典铋剂四联方案的拓展:除上述经典铋
剂四联方案外,还可将铋剂加入(1)PPI+阿莫
西林+克拉霉素,或(2)PPI+阿莫西林+呋喃唑
酮,或(3)PPI+阿莫西林+氟喹诺酮类药物,
组成四联方案。(l)、(2)方案有不加铋剂的直
接对照研究,加入铋剂后可使根除率提高约8%
~14%,铋剂+PPI+克拉霉素+阿莫西林2周疗程
的方案可在较大程度上克服克拉霉素耐药。PPI+
阿莫西林+氟喹诺酮类药物的方案缺乏加与不加
铋剂的直接对照研究,但PPI+阿莫西林+氟喹诺
酮类药物+铋剂四联方案作为补救治疗,已在多
项研究中显示安全、有效。
二、根除方案推荐
(一)根除方案组成
推荐铋剂+PPI+2种抗菌药物组成的四联疗
法(剂量及用法见表2)。抗菌药物组成方案有4
种:(1)阿莫西林+克拉霉素;(2)呵莫西林+
左氧氟沙星;(3)阿莫西林+呋喃唑酮;(4)四
环素+甲硝唑或呋喃唑酮。
这4种抗菌药物组成的方案中,3种治疗失败
后易产生耐药的抗菌药物(甲硝唑、克拉霉素和
左氧氟沙星)分在不同方案中,仅不易耐药的阿
莫西林、呋喃唑酮有重复。这些方案的优点是:
均有相对较高的根除率;任何一种方案治疗失败
后,不行药敏试验也可再选择其他一种方案治
疗。方案(3)和(4)疗效稳定,廉价,潜在的
不良反应率可能稍高;方案(1)不良反应率低,
费用取决于选择的克拉霉素;方案(2)费用和
不良反应率取决于选择的左氧氟沙星。
青霉素过敏者推荐的抗菌药物组成方案为:
(1)克拉霉素+左氧氟沙星;(2)克拉霉素+呋
喃唑酮;(3)四环素+甲硝唑或呋喃唑酮;(4)
克拉霉素+甲硝唑。方案中抗菌药物的剂量和用
法同含有阿莫西林的方案(表2)。需注意的是,
青霉素过敏者初次治疗失败后,抗菌药物选择余
地小,应尽可能提高初次治疗根除率。
对铋剂有禁忌者或证实Hp耐药率仍较低的
地区,也可选用非铋剂方案,包括标准三联方案、
序贯疗法或伴同疗法。
(二)一线和二线疗法问题
上述4种为非青霉素过敏者推荐的方案均有
较高根除率,其他方面各有优缺点,难以划分一
线、二线万案。具体操作可根据药品的可获得性、
费用、潜在不良反应等因素综合考虑,选择其中
的1种方案作为初次治疗(initialtherapy)。如
初次治疗失败,可在剩余的方案中再选择1种方
案进行补救治疗(rescuetherapy)。
(三)根除治疗的疗程
鉴于铋剂四联疗法延长疗程可在一定程度
上提高疗效,故推荐的疗程为10d或14d,放弃
7d方案。
(四)两次治疗失败后的再治疗
如果经过上述四联方案中2种方案治疗,疗
程均为10d或14d,失败后再次治疗时,失败可
能性很大。在这种情况下,需要再次评估根除治
疗的风险-获益比。胃MALT淋巴瘤、有并发症
史的消化性溃疡、有胃癌危险的胃炎(严重全胃
炎、胃体为主胃炎或严重萎缩性胃炎等)或有胃
癌家族史者,根除Hp获益较大。方案的选择需
有经验的医生在全面评估已用药物、分析可能失
败原因的基础上,精心设计。如有条件,可进行
药敏试验,但作用可能有限。
三、实施中需注意的问题
1.强调个体化治疗:方案、疗程和药物的选
择需考虑既往抗菌药物应用史(克拉霉素、左氧
氟沙星、甲硝唑易产生耐药)、吸烟(降低疗效)、
药物(阿莫西林等)过敏史和潜在不良反应、根
除适应证(消化性溃疬根除率高于非溃疡性消化
不良;不同适应证获益大小有差异)、伴随疾病
(影响药物代谢、排泄,增加不良反应)和年龄
(高龄患者药物不良反应发生率增加,而某些根
除适应证的获益降低)等。
2.根除治疗前停服PPI不少于2周,停服抗
菌药物、铋剂等不少于4周。如是补救治疗,建
议间隔2-3个月。
3.告知根除方案潜在不良反应和服药依从
性的重要性。
4.抑酸剂在根除方案中起重要作用:PPI抑
酸作用受药物作用强度、宿主参与PPI代谢的
CYP2C19基因多态性等影响。选择作用稳定、
疗效高、受CYP2C19基因多态性影响较小的
PPI,如埃索美拉唑、雷贝拉唑,可提高根除率。
四、尚在探索中的其他措施
1.联合应用微生态制剂:某些微生态制剂可
以减轻或消除根除Hp治疗导致的肠道微生态失
衡,是否可提高根除率有待进一步研究。
2.中药:一些研究结果提示,某些巾成药有
提高Hp根除率的作用,但确切疗效和如何组合
根除方案,尚有待更多研究验证。
3.胃黏膜保护剂:个别胃黏膜保护剂被证实
有抗Hp作用,替代铋剂用于四联疗法可获得相
同疗效。
4.口腔Hp在胃Hp根除和复发中的作用:
目前还颇有争议,尚待更多研究结果证实。
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