第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告
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第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告
由中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组主办,江西省医学会
协办的“第四次全国幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,Hp)感染处理共
识会”于2012年4月26~27江西井冈山召开。我国Hp研究领域
的专家和学组成员共40余人出席了会议。
会议前,就Hp感染的检测、根除治疗适应证及根除治疗方案3
大主题撰写讨论稿,广泛征求意见。会议中,分别进行主题报告,提
m有争议的问题和修改建议,参会专家发言讨论、专家点评及主持人
总结。会议后,听取了未参会专家的意见,对一些问题进行协商。最
后达成以下共识报告。
第一部分:幽门螺杆菌根除治疗适应证
一、背景
(一)根除Hp的益处
1.消化性溃疡:是根除Hp最重要的适应证,根除Hp可促进溃疡愈
合,显著降低溃疡复发率和并发症发生率。根除Hp使绝大多数消化
性溃疡不再是一种慢性、复发性疾病,而是可彻底治愈。
2.胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤:是一种少见的胃恶性肿瘤,
约80%以上Hp阳性的早期(病变局限于黏膜和黏膜下层)、低级别
胃MALT淋巴瘤根除Hp后可获得完全应答,但病灶深度超过黏膜下
层者疗效降低。根除Hp已成力Hp阳性低级别胃MALT淋巴瘤的一
线治疗。
阳性慢性胃炎伴:可等同于Hp阳性的非溃疡性(non-ulcer
dyspepsia,NUD)或功能性(functionaldyspepsia,FD),这是因为
Hp感染者几乎均有慢性胃炎。NUD和FD在诊断标准上存在差异(症
状、病程),但在临床实践巾常将NUD作为广义FD,未严格区分。
一些国际性共识多将NUD作为Hp根除指证。根除Hp可使1/12~1/5
的Hp阳性FD患者的症状得到长期缓解,这一疗效优于其他任何治
疗。此外,根除Hp还可预防消化性溃疡和胃癌。
4.慢性胃炎伴胃黏膜萎缩或糜烂
5.早期胃肿瘤已行内镜下忉除或手术胃次全切除:早期胃癌手术或内
镜下切除后5年乃至10年生存率均很高,因此仍存在再次发生胃癌
的风险,根除Hp可显著降低这一风险。不仅胃癌,高级别上皮内瘤
变(异型增生)内镜下切除者根除Hp预防胃癌也是有益的。
6.长期服用质子泵抑制剂(PPI):Hp感染者长期服用PPI可使胃炎
类型发生改变,从胃窦为主胃炎发展为胃体为主胃炎。这是因为服用
PPI后胃内pH上升,有利于Hp从胃窦向胃体位移,胃体炎症和萎缩
进一步降低胃酸分泌。胃体萎缩为主的低胃酸或无酸型胃炎发生胃癌
的危险性显著升高。Hp感染的蒙古沙鼠模型研究显示,PPI可加速
或增加胃癌发生率。
7.胃癌家族史:除少数(约1%-3%)遗传性弥漫性胃癌外,绝大多
数胃癌的发生是Hp感染、环境因素和遗传因素共同作用的结果。胃
癌患者一级亲属的遗传易感性较高,虽遗传易感性难以改变,但根除
Hp可以消除胃癌发病的重要因素,从而提高预防效果。
8.计划长期服用非甾体消炎药(NSAIDs)(包括低剂量阿司匹林):
Hp感染和服用NSAIDs包括阿司匹林是消化性溃疡发病的两个独立
危险因素。Hp感染、服用NSAIDs和(或)低剂星阿司匹林者发生
胃十二指肠溃疡的风险增加;在长期服用NSAIDs和(或)低剂量阿
司匹林前根除Hp可降低服用这些药物者发生胃十二指肠溃疡的风
险。然而,仅根除Hp不能降低已在接受长期NSAIDs治疗患者胃十
二指肠溃疡的发生率,此类患者除根除Hp外,还需要持续PPI维持。
9.其他:许多证据表明,Hp感染与和儿童不明原因的缺铁性相
关,根除Hp可增加血红蛋白水平;根除Hp可使50%以上特发性血
小板减少性紫癜(idiopathicthrombocytopemcpurpura,ITP)患者血
小板计数上升。随机对照研究证实,根除Hp对淋巴细胞性胃炎、胃
增生性息肉有效。多项病例报道称根除Hp对Menetrier病治疗有效。
这些疾病临床上少见或缺乏其他有效治疗方法,根除Hp显示有效,
值得推荐。其他一些胃外疾病与Hp感染的相关性尚待更多研究证实。
10.个人要求治疗:情况和获益各异,治疗前应经过医生严格评估。
年龄<45岁且无报警症状者,支持根除Hp;但年龄≥45岁或有报警
症状者则不予支持根除Hp,需先行内镜检查。在治疗前需向受治者
解释清楚这一处理策略潜在的风险,包括漏检上消化道癌、掩盖病情
和药物不良反应等。
(二)尚存在争议的问题
“检测和治疗”策略:不少Hp感染处理的共识推荐对新发生或未
调查的患者实施“检测和治疗”策略口。具体方法为:年龄小于45岁
(年龄应根据当地上消化道肿瘤发病率调整),而且无报警症状(包
括、持续呕吐、消瘦、吞咽困难、吞咽疼痛或腹部肿块等)的患者可
先用非侵入性方法(尿素呼气试验或粪便抗原试验)检洌Hp,如阳
性即行根除治疗。这一策略的益处是可以减少处理巾的内镜检查,适
用于内镜检查费用高而上消化道肿瘤发病率低的国家和地区。但我国
的现实是内镜检查费用低、普及率高,上消化道肿瘤发病率高,实施
这一策略漏检肿瘤的风险大,因此不予推荐。
2.胃食管反流病(gastroesophagealrefluxdisease,GERD):根除Hp
是否增加C。ERD发生危险性的问题尚有争议,东、西方国家的研
究结果存在差异。在西方国家,根除Hp不增加GERD发生危险性,
也不加重已存在的GERD”;但在东方国家(中国、日本和韩国等),
根除Hp可能会增加GERD发生危险性。推测其原因可能是:这些东
方国家胃癌发病率高,因此胃体为主胃炎的发病率也比西方国家人
高,胃体胃炎者根除Hp后,胃酸分泌从低酸恢复至正常(增加),
从而增加GERD危险性。胃体为主胃炎者根除Hp可能会增加GERD
发生危险性,不根除Hp长期PPI治疗会增加胃癌发生危险性。“两害
相权取其轻”,长期服用PPI者还是应该根除Hp。
二、根除Hp治疗适应证
表1为推荐的根除Hp适应证。
三、实施中需注意的问题
“治疗所有Hp阳性者。但如无意治疗,就不要进行检测”,这是世界
胃肠病组织制定的“发展中国家Hp感染临床指南”中提出的良好实践
要点(goodpracticepoint)。因此应该根据根除适应证进行Hp检测,
不应任意地扩大检测对象。
第二部分:幽门螺杆菌感染的检测
一、背景
(一)Hp感染的检测方法
包括侵入性和非侵入性两类。侵入性方法依赖胃镜活检,包括快
速尿素酶试验(RUT)、胃黏膜直接涂片染镜检、胃黏膜组织切片
染(如HE、Warthin-Starry银染、改良Giemsa染、甲苯胺蓝染
、吖啶橙染、免疫组化染等)镜检、细菌培养、基因方法检测
(如PCR、寡核苷酸探针杂交、基因芯片检测等)。非侵入性检测方
法不依赖胃镜检查,包括13C或14C尿素呼气试验(UBT)、粪便
Hp抗原检测(HpSA)(依检测抗体分为单克隆和多克隆抗体检测
两类)和血清Hp抗体检测等。
(二)各种检测方法的特点
:检测结果受试剂pH值、取材部位、组织大小、细菌量、观
察时间、环境温度等因素影响。同时取2块组织进行检测(胃窦和胃
体各1块),可以提高检测敏感性。本方法检测快速、方便;应用良
好试剂检测,准确性高。患者接受胃镜检查时,建议常规行RUT。
2.组织学检测:检测Hp的同时,可对胃黏膜病变进行诊断(HE染)。
不同染方法的检测结果存在一定差异。免疫组化染特异性高,但
费用亦较高;HE染可同时作病理诊断;荧光原位杂交(FISH)
检测Hp感染具有较高敏感性,也被用于Hp对克拉霉素耐药的检测。
3.细菌培养:复杂、耗时,需一定实验室条件,标本转送培养需专门
的转送液并保持低温。培养检测特异性高,可进行药敏试验和细菌学
研究。
:检测准确性高,易于操作;可反映全胃Hp感染状况,克服
因细菌呈“灶性”分布而造成的RUT假阴性。但UBT检测值处于临界
值附近时,结果不可靠,可间隔一段时间后再次检测或用其他方法检
测。
5.粪便抗原检测:经过验证的单克隆抗体法检测具有较好的敏感性和
特异性;可用于Hp治疗前诊断和治疗后复查;操作安全、简便;不
需要口服任何试剂,适用于所有年龄和类型的患者。国际共识认为该
方法的准确性可与呼气试验媲美,但国内目前尚缺乏相应的试剂。
6.血清抗体检测:检测的抗体是IgG,反映一段时间内Hp感染情况,
部分试剂盒可同时检测CagA和VacA抗体。不同试剂盒检测的准确
性差异较大;与其他细菌抗原有一定交叉反应。Hp根除后血清抗体,
尤其是CagA抗体可以维持很久(数月至数年),因此不能用于治疗
后复查。本方法主要适用于流行病学调查,在消化性溃疡出血或胃
MALT淋巴瘤等可作为现症感染的诊断手段。
7.分子生物学检测:可用于检测粪便或胃黏膜组织等标本。适用于标
本中Hp含量过少或因含大量其他细菌干扰Hp检测的情况,还可用
于Hp分型和耐药基因突变的检测。目前国际上已有用于检测Hp对
克拉霉素和喹诺酮类耐药基因突变的商品化试剂盒,国内研究和开发
了可检测耐药基因突变的基因芯片,已开始在临床试用。
(三)Hp耐药性检测的主要方法
1.通过细菌培养进行检测:包括耐药纸片法、琼脂稀释法和E-test法
等。
2.分子生物学检测:对耐药基因突变进行分析,包括商品化的试剂盒
和基因芯片检测等。
二、Hp感染的检测
感染的诊断:符合下述三项之一者可判断为Hp现症感染:(1)
胃黏膜组织RUT、组织切片染或培养三项中任一项阳性;(2)13C
或14CUBT阳性;(3)HpSA检测(经过临床验证的单克隆抗体
法)阳性。血浦Hp抗体检测(经临床验证、准确性高的试剂)阳性
提示曾经感染,从未治疗者可视为现症感染。
感染根除治疗后的判断:应在根除治疗结束至少4周后进行,
首选UBT。符合下述三项之一者可判断为Hp根除:(1)13C或14C
UBT阴性;(2)HpSA检测阴性;(3)基于胃窦、胃体两个部位
取材的RUT均阴性。
三、实施中需注意的问题
1.不同检测试剂的准确性存在差异,应用的试剂和方法需经过验证。
2.检测结果的准确性受到操作人员和操作方法差异的影响。
3.避免某些药物对检测的影响。应用抗菌药物、铋剂和某些有抗菌作
用中药者,应在至少停药4周后进行检测;应用抑酸剂者应在至少停
药2周后进行检测。
4.不同疾病状态对检测结果会产生影响,消化性溃疡活动性出血、严
重萎缩性胃炎、胃恶性肿瘤可能会导致尿素酶依赖的试验呈假阴性。
不同时间、采用多种方法或采用非尿素酶依赖试验的方法检测可取得
更可靠结果。
5.残胃者用UBT检测Hp结果不可靠,推荐用RUT、组织切片方法
或HpSA方法。
6.胃黏膜肠化生组织中Hp检出率低。存在活动性炎症时高度提示有
Hp感染;活动性消化性溃疡患者排除NSAIDs及阿司匹林因素后,
Hp感染的可能性>95%,因此,在上述情况下,如Hp检测阴性,要
高度怀疑假阴性。不同时间或采用多种方法检测可取得更可靠结果。
第三部分:幽门螺杆菌根除治疗
一、背景
1.流行病学和耐药率调查:流行病学调查表明,我国Hp感染率总体
上仍然很高,中感染率达到40%-60%。推荐的用于根除治疗的
6种抗菌药物中,甲硝唑耐药率达到60%-70%,克拉霉素达到20%
-38%,左氧氟沙星达到30%-38%,耐药显著影响根除率;阿莫西林、
呋喃唑酮和四环素的耐药率仍很低(1%-5%)。
2.标准三联疗法的根除率:随着Hp耐药率上升,报道的标准三联疗
法(PPI+克拉霉素+阿莫西林或PPI+克拉霉素+甲硝唑)根除率已低
于或远低于80%。标准三联疗法的疗程从7d延长至10d或14d,根
除率仅能提高约5%。
3.国际上新推荐的根除方案以及在我国的根除率:为了提高Hp根除
率,近些年来国际上又推荐了一些根除方案,包括序贯疗法
(sequentialtherapy)(前5天PPI+阿莫西林,后5天PPI+克拉霉
素+甲硝唑,共10d)、伴同疗法(concomitanttherapy](同时服用
PPI+克拉霉素+阿莫西林+甲硝唑)和左氧氟沙星三联疗法(PPI+左氧
氟沙星+阿莫西林)。序贯疗法与标准三联疗法相比在我国多中心随
机对照研究中并未显示优势。伴同疗法缺乏我国的资料,铋剂四联疗
法的疗效可以与伴同疗法媲美,而后者需同时服用3种抗菌药物,不
仅有可能增加抗菌药物不良反应,还使治疗失败后抗菌药物选择余地
减小。因此,除非有铋剂使用禁忌,否则不推荐伴同疗法。左氧氟沙
星三联疗法在我国多中心随机对照研究中也未显示优势,这与我国氟
喹诺酮类药物耐药率高有关。
4.在Hp高耐药率背景下,铋剂四联方案又受重视:经典的铋剂四联
方案(铋剂+PPI+四环素+甲硝唑)的疗效再次得到确认。在最新的
Maastricht4共识中,一线方案在克拉霉素高耐药率(>15%~20%)
地区,首先推荐铋剂四联方案,如无铋剂,推荐序贯疗法或伴同疗法;
在克拉霉素低耐药率地区除推荐标准三联疗法外,也推荐铋剂四联疗
法作为一线方案。总之,面对抗菌药物耐药率上升的挑战,铋剂四联
疗法再次受到重视。我国仍可普遍获得铋剂,要充分利用这一优势。
5.铋剂的安全性:目前世界上不少国家和她区已不能获得单独的铋剂
(因剂型、剂量、疗程等原因,早年有较高不良反应率而退出市场),
但新的含铋混合制剂(枸橼酸铋钾、四环素和甲硝唑置于同一胶囊中,
商品名为Pylera)又在试验和推广中。铋剂安全性的荟萃分析表明,
在根除Hp治疗中,含铋剂方案与不含铋剂方案的不良反应相比,仅
粪便黑(铋剂颜)有差异,提示短期(1-2周)服用铋剂有相对
高的安全性。临床应用时仍需注意铋剂剂量、疗程和禁忌证。
6.根除Hp抗菌药物的选择:在根除Hp治疗的6种抗菌药物中,阿
莫西林、呋喃唑酮和四环素的耐药率仍很低,治疗失败后不容易产生
耐药(可重复应用);而克拉霉素、甲硝唑和氟喹诺酮类药物的耐药
率高,治疗失败后易产生耐药(原则上不可重复应用)。在选择抗菌
药物时应充分考虑药物的耐药特性。铋剂、PPI与抗菌药物联合应用
可在较大程度上克服Hp对甲硝唑、克拉霉素耐药,但是否可克服氟
喹诺酮类药物耐药尚不清楚。
7.经典铋剂四联方案的拓展:除上述经典铋剂四联方案外,还可将铋
剂加入(1)PPI+阿莫西林+克拉霉素,或(2)PPI+阿莫西林+呋喃
唑酮,或(3)PPI+阿莫西林+氟喹诺酮类药物,组成四联方案。(l)、
(2)方案有不加铋剂的直接对照研究,加入铋剂后可使根除率提高
约8%~14%,铋剂+PPI+克拉霉素+阿莫西林2周疗程的方案可在较
大程度上克服克拉霉素耐药。PPI+阿莫西林+氟喹诺酮类药物的方案
缺乏加与不加铋剂的直接对照研究,但PPI+阿莫西林+氟喹诺酮类药
物+铋剂四联方案作为补救治疗,已在多项研究中显示安全、有效。
二、根除方案推荐
(一)根除方案组成
推荐铋剂+PPI+2种抗菌药物组成的四联疗法(剂量及用法见表2)。
抗菌药物组成方案有4种:(1)阿莫西林+克拉霉素;(2)呵莫西
林+左氧氟沙星;(3)阿莫西林+呋喃唑酮;(4)四环素+甲硝唑或
呋喃唑酮。
这4种抗菌药物组成的方案中,3种治疗失败后易产生耐药的抗菌药
物(甲硝唑、克拉霉素和左氧氟沙星)分在不同方案中,仅不易耐药
的阿莫西林、呋喃唑酮有重复。这些方案的优点是:均有相对较高的
根除率;任何一种方案治疗失败后,不行药敏试验也可再选择其他一
种方案治疗。方案(3)和(4)疗效稳定,廉价,潜在的不良反应率
可能稍高;方案(1)不良反应率低,费用取决于选择的克拉霉素;
方案(2)费用和不良反应率取决于选择的左氧氟沙星。
青霉素过敏者推荐的抗菌药物组成方案为:(1)克拉霉素+左氧氟沙
星;(2)克拉霉素+呋喃唑酮;(3)四环素+甲硝唑或呋喃唑酮;(4)
克拉霉素+甲硝唑。方案中抗菌药物的剂量和用法同含有阿莫西林的
方案(表2)。需注意的是,青霉素过敏者初次治疗失败后,抗菌药
物选择余地小,应尽可能提高初次治疗根除率。
对铋剂有禁忌者或证实Hp耐药率仍较低的地区,也可选用非铋剂方
案,包括标准三联方案、序贯疗法或伴同疗法。
(二)一线和二线疗法问题
上述4种为非青霉素过敏者推荐的方案均有较高根除率,其他方面各
有优缺点,难以划分一线、二线万案。具体操作可根据药品的可获得
性、费用、潜在不良反应等因素综合考虑,选择其中的1种方案作为
初次治疗(initialtherapy)。如初次治疗失败,可在剩余的方案中再
选择1种方案进行补救治疗(rescuetherapy)。
(三)根除治疗的疗程
鉴于铋剂四联疗法延长疗程可在一定程度上提高疗效,故推荐的疗程
为10d或14d,放弃7d方案。
(四)两次治疗失败后的再治疗
如果经过上述四联方案中2种方案治疗,疗程均为10d或14d,失
败后再次治疗时,失败可能性很大。在这种情况下,需要再次评估根
除治疗的风险-获益比。胃MALT淋巴瘤、有并发症史的消化性溃疡、
有胃癌危险的胃炎(严重全胃炎、胃体为主胃炎或严重萎缩性胃炎等)
或有胃癌家族史者,根除Hp获益较大。方案的选择需有经验的医生
在全面评估已用药物、分析可能失败原因的基础上,精心设计。如有
条件,可进行药敏试验,但作用可能有限。
三、实施中需注意的问题
1.强调个体化治疗:方案、疗程和药物的选择需考虑既往抗菌药物应
用史(克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑易产生耐药)、吸烟(降低疗
效)、药物(阿莫西林等)过敏史和潜在不良反应、根除适应证(消
化性溃疬根除率高于非溃疡性;不同适应证获益大小有差异)、伴随
疾病(影响药物代谢、排泄,增加不良反应)和年龄(高龄患者药物
不良反应发生率增加,而某些根除适应证的获益降低)等。
2.根除治疗前停服PPI不少于2周,停服抗菌药物、铋剂等不少于4
周。如是补救治疗,建议间隔2-3个月。
3.告知根除方案潜在不良反应和服药依从性的重要性。
4.抑酸剂在根除方案中起重要作用:PPI抑酸作用受药物作用强度、
宿主参与PPI代谢的CYP2C19基因多态性等影响。选择作用稳定、
疗效高、受CYP2C19基因多态性影响较小的PPI,如埃索美拉唑、
雷贝拉唑,可提高根除率。
四、尚在探索中的其他措施
1.联合应用微生态制剂:某些微生态制剂可以减轻或消除根除Hp治
疗导致的肠道微生态失衡,是否可提高根除率有待进一步研究。
2.中药:一些研究结果提示,某些巾成药有提高Hp根除率的作用,
但确切疗效和如何组合根除方案,尚有待更多研究验证。
3.胃黏膜保护剂:个别胃黏膜保护剂被证实有抗Hp作用,替代铋剂
用于四联疗法可获得相同疗效。
4.口腔Hp在胃Hp根除和复发中的作用:目前还颇有争议,尚待更
多研究结果证实。
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