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判断肿瘤预后的免疫组化标志物

肿瘤标志物是病理学研究的热点之一，当前所涉及的肿瘤标志物种类

繁杂，方法多样，结果不一。本文力争从实用性出发，对目前众多

医院已能常规开展免疫组化检测的有助于判断肿瘤预后的标志物进

行综述。

１肿瘤分期

1.1微浸润与假性浸润：癌的微浸润通常指癌侵透基底膜，含基

底膜成分的抗有助于确定基底膜的完整性，两种最常用的抗体是IV

型胶原或层粘蛋白（LN）抗体。免疫组化染显示基底膜缺如或明显

断裂可确定有微浸润。在腺及前列腺病变中，良性假性浸润性病变

与浸润性癌难以区别的情况较为多见。腺组织其基底细胞层由肌

上皮细胞组成，通过特异性肌动蛋白(actin)抗体标记可以很容易地

识别肌上皮细胞。浸润性小管成分如包绕有肌上皮细胞则提示良性

病变。在前列腺组织，通过不同种类细胞角蛋白中间丝的表达情况可

以将基底细胞与腔面的细胞加以区别，现已有几种专一性抗体，如基

底细胞表达高分子量细胞角蛋白，而腔面的细胞表达低分子量细胞角

蛋白。这些免疫反应特性可用于良恶性前列腺上皮的区别，如基底细

胞几乎见于所有良性前列腺增生病例，而决不出现在恶性腺上皮的外

周。

1.2隐匿性微转移：免疫组化检测骨髓及淋巴结隐匿性转移癌，

其原理是利用抗体能区别不同组织来源细胞的能力，从而将上皮癌细

胞与骨髓及淋巴结内的正常结构区别开来。通过这种手段，可以检测

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出不同肿瘤骨髓或淋巴结隐匿性微转移，包括结肠癌、前列腺癌、卵

巢癌、肺癌、恶性黑素瘤及神经母细胞瘤的转移等。Guterson等

发现，通过较细致的组织形态学观察或免疫组化方法来寻找淋巴结隐

匿性微转移，约有8%--30%常规淋巴结组织病理检查“阴性”的腺

癌病人可被检出有隐匿性微转移。

2.肿瘤相关抗原

2.1癌胚抗原(CEA)：CEA表达可见于正常胃肠和胆囊上皮细胞、

胃、结肠息肉和癌旁粘膜、卵巢粘液性囊腺瘤及各类汗腺腺瘤等，阳

性表达多呈膜性分布或灶性胞浆阳性。CEA在恶性肿瘤中的表达包括

胃癌、结肠癌、小肠癌、胰腺癌、胆管癌、宫颈癌、膀胱癌和腺

癌等，阳性分布多为胞浆着，少数为胞膜阳性，染强度与肿瘤的

组织类型和分化程度无关。CEA的表达类型可分为三型：胞膜或腔面

型、胞浆型和胞浆间质混合型，前者预后好，后二者预后差。

2.2甲胎蛋白（AFP）AFP主要用于原发性肝细胞癌或性腺外某些

生殖细胞肿瘤（如内胚窦瘤）的诊断和鉴别诊断。肝癌病例癌组织中

AFP的阳性表达率约为60%~70%左右。生殖细胞肿瘤中的AFP表达可

见于单纯性内胚窦瘤和混合性生殖细胞肿瘤，以及胚胎癌中的卵黄

囊分化的区域。精原细胞瘤、无性细胞瘤、畸胎瘤、绒毛膜上皮癌等

不表达AFP，但一些非肝性肿瘤，尤其是胃肝样腺癌，AFP可呈阳性

反应。

2.3前列腺特异性抗原（PSA）PSA是前列腺及其肿瘤的特异性

标记。PSA阳性分布于正常前列腺细胞和导管上皮细胞浆及其腔内

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分泌物中，良性前列腺增生有较强的PSA表达，前列腺癌的表达率在

87%～100%，与肿瘤的分化程度无关。由于PSA有较好的组织特异性，

因此在男性病例的恶性肿瘤鉴别诊断，尤其是骨髓和淋巴结转移癌

的鉴别中，在形态学上很难作出原发病变的诊断时，作PSA免疫组化

染是非常必要的。

2.4甲状腺球蛋白（Tg）正常甲状腺滤泡上皮、滤泡胶质、所有

类型的甲状腺腺瘤及甲状腺癌均可有Tg的阳性表达。一般说来，高

分化的甲状腺癌Tg阳性率最高，甲状腺间变癌和巨细胞癌阳性率最

低。甲状腺髓样癌一般Tg阴性。临床上甲状腺癌首发症状常常表现

为淋巴结或远处转移，Tg是一种确认转移性甲状腺癌还是非转移性

甲状腺癌的可靠标记。

3.肿瘤细胞增生标志物

目前被广泛采用的两种增殖相关标志物是Ki-67及PCNA（增埴

细胞核抗原）。Ki-67与PCNA免疫反应性与细胞增生的形态学特征

关系密切，特别是与有丝分裂数及肿瘤分级相关。在腺肿瘤中，其

表达还与其他分化及预后指标相关，如与雌孕激素受体表达呈负相

关，而与P53基因异常呈正相关。在腺癌、前列腺癌、结肠癌、肺

癌、肝癌、胃癌和一些淋巴瘤及肉瘤，采用Ki-67与PCNA免疫组化

分析，均显示有增殖证据，提示这些肿瘤病人更容易进展。高Ki-67

及PCNA标记指数病人无病生存率及总生存率明显下降。

4.癌基因、生长因子与受体

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4.1c-erbB-2c-erbB-2基因的扩增与c-erbB-2的免疫反应性存

在明显的关联，因此免疫组化可作为分析c-erbB-2基因扩增的标准

方法。几种肿瘤系统有c-erbB-2的过表达扩增，报道最多的是腺

癌，c-erbB-2过表达见于25-30%的原发性腺癌病例，并且仅限于

癌细胞，而不出现于正常腺上皮。c-erbB-2扩增与雌、孕激素受

体表达呈负相关，与肿瘤级别较高有关。淋巴结阳性的腺癌c-erb

B-2蛋白的过表达是预后不良的重要因素。c-erbB-2的过表达病人

通常对常规辅助化疗反应性差，而这些病例往往需通过改变化疗药物

的类型来获得较好的疗效。

4.2其他癌基因ras基因由K-ras、H-ras和N-ras家族组成，

编码产物的分子量为21ku。目前有各型的ras抗体，但用于病理研

究和诊断最常用为混合性单抗p21蛋白。阳性表达率各家报道不一，

国内文献报道，大肠癌rasp21的阳性率为60～70%，胃癌为50～60%，

膀胱癌为51.8%，腺癌为68.7%。此外，rasp21的表达还见于肝

细胞癌、肾癌及前列腺肿瘤等。原癌基因myc家族（c-myc和N-myc）

变化与细胞增殖有关。小细胞肺癌c-myc和N-myc扩增与预后不良

有关，有N-myc扩增的小细胞肺癌往往对化疗反应不敏感。因此N-m

yc扩增的评价对制定有效的治疗计划有一定帮助。

4.3生长因子及受体表皮生长因子受体(EGFR)广泛存在于各种

组织中，但主要在上皮细胞上表达，定位于细胞膜或细胞浆。在许

多肿瘤，EGFR的表达与肿瘤进展有关。大约30%的腺癌表达EGFR，

EGFR阳性病人的预后明显差于EGFR阴性病人，这在ER阴性和无淋

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巴结转移的腺癌中表现得更为明显。EGFR的表达与ER的表达呈

负相关，EGFR阳性病人通常对激素疗法不敏感。EGFR和Cerb-B2均

阳性的腺癌病人预后最差。

5.肿瘤抑制基因与基因产物

5.1Rb特异性识别Rb基因蛋白的抗体已经问世，许多人类肿瘤

可出现Rb基因的变化，包括成视网膜细胞瘤、骨肉瘤、其他肉瘤、

白血病、淋巴瘤和某些类型的癌（包括腺癌、肺癌、前列腺癌、膀

胱癌、胃癌和睾丸癌）。在许多肿瘤，Rb基因变化与肿瘤高分级和

分期有关。此外，越来越多的证据表明，Rb基因变化对确定原发性

肿瘤高危险转移有很大帮助。

5.2P53p53基因改变是人类癌症中最常见的遗传学异常。已报

道涉及许多人类肿瘤，包括结肠癌、膀胱癌、肺癌、腺癌和其他

类型癌、星形细胞瘤、白血病、肉瘤和间皮瘤等。与Rb改变类似，P

53改变与肿瘤级别高以及高增生指数有关。在腺肿瘤病人，P53

改变与激素受体表达的缺失相关。越来越多的证据认为，至少在某

些类型肿瘤，有p53改变病人无病生存率较短，总生存率较低。在许

多肿瘤，P53改变似乎是肿瘤发生的早期标志，可在原位癌（腺

及膀胱）、不典型增生（前列腺及结肠癌）中检出。因此，进展危险

极高的肿瘤甚至可在出现浸润前即得以确认。

5.3nm23nm23又称为抗转移癌基因，目前已克隆出两株人nm23

cDNA，并筛选出高表达的nm23蛋白产物，制备成单克隆抗体，可用

于石蜡切片的检测。对一些肿瘤nm23的研究发现，具有转移倾向的

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肝细胞癌nm23表达量明显低于无转移倾向的病人，nm23的高表达亦

与存活期长相关。在腺癌进展过程中，nm23的表达水平降低。nm

23表达降低的腺癌分化较低，ER表达水平低，并常常出现淋巴结

转移，预后不良。

6.预测治疗反应

6.1ER和PR免疫组化法检测ER、PR变化与腺癌病人预后密切

相关，亦与其他公认的预后因素，如肿瘤分级、倍体性及分期有关。

高分化肿瘤或临床分期较低的肿瘤ER、PR更可能阳性，受体阳性肿

瘤细胞的明显减少与细胞增殖分级增高、c-erbB-2癌基因扩增增加

及EGFR表达增加有关。免疫组化抗受体检测可预测腺癌对激素治

疗的反应性。无ER或PR表达的肿瘤对激素治疗通常反应性差，而E

R及PR阳性肿瘤则对激素治疗反应性高。

6.2雄激素受体由于前列腺癌能表达雄激素受体，抗雄激素治

疗可控制前列腺癌的生长，常常效果明显。抗雄激素受体的测定可

预测前列腺癌内分泌治疗的反应性和预后。但仅少数研究报道了免疫

组化雄激素受体测定与治疗反应和预后的关系。

6.3多药耐药（MDR）①P糖蛋白（P-gp）：Pgp是一种跨膜蛋白，

对其他化疗剂尤其是蒽环类和长春花碱类化疗剂，具有固有和获得

性耐药。P-gp表达可见于高度固有耐药的肿瘤，如肾癌、结肠癌和

肾上腺皮质癌。在这些肿瘤，P-gp的高水平表达亦见于产生这些肿

瘤的正常组织。对化疗敏感的肿瘤通常P-gp表达率低，那些对系统

化疗最敏感的实体瘤（精原细胞瘤和胚胎性癌）很少出现P-gp表达，

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曾接受过化疗患者发生的肿瘤常有P-gp表达增强。检测P-gp表达

有助于确定可能对常规化疗耐药的肿瘤，从而提供适合于这些病人

合理的替代治疗方法。②其他耐药预测物：如上所述，某些癌基因产

物表达可确定哪些肿瘤对特定化疗耐药，腺癌c-erbB-2过表达对

含有环磷酰胺、氨甲碟呤和氟尿嘧啶的化疗方案耐药。同样N-myc

表达增强的小细胞肺癌和神经母细胞瘤对化疗缺乏反应并快速进

展。

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