人涛甘冬华搬杂志⑧

叫

文献综述

￡侄世界华人消化杂志年月日

胰腺肿瘤标志物的研究进展

王伟张飞雄李兆申

甘幸资料

胰腺癌是一种凶

险的恶性肿瘤早

期诊断困难预后

差给患者及其家

庭造成了巨大创

伤胰腺肿瘤标志

物在胰腺癌的诊

断治疗中发挥

了重要作用本文

就目前肿瘤标志

物在胰腺癌的诊

治疗中的研断

究进展作一综述

王伟李兆申中国人民解放军第二军医大学附属长海医院

消化内科上海市〔

张飞雄宁夏医学院附属医院消化内科宁夏回族自治区银

飞川市

通讯作者李兆申上海市长海路号中国人民解放

军第二军医大学附属长海医院消化内科

一电话

一一一一收稿日朝修回日熊

众七

一

一

摘要

胰腺癌早期诊断困难预后差患者年生存率

小于新近研究报道早期发现并切除的胰

因此早期诊腺癌患者年生存率为巧

断胰腺癌能够有效挽救患者生命目前一些常

用的肿瘤标志物在胰腺癌的诊断治疗监测

及预后评估中起到了重要作用但这些指标的

特异性和敏感性尚不能满足临床的需要因此

迫切需要寻找新的肿瘤标志物并建立联合诊

断的方法来进一步提高胰腺癌的诊疗水平

爪

关键词胰腺炎肿瘤标志物

王伟张飞雄李兆申胰腺肿瘤标志物的研究进展世界华人

消化杂志

引

门

,

一

月

引言

肿瘤标志物是细胞在肿瘤

““发生发展浸润及转移过程中分泌产生的

血浆或其他体“活性物质通过检测其在血清

液组织提取物以及石蜡切片中的存在或量

变可以提示肿瘤的性质借以了解肿瘤的组织

发生

断

细胞分化细胞功能以帮助肿瘤的诊

’

分类进而有效评估患者的预后或监测患

者的治疗达到提高临床诊疗水平的总体目标

目前胰腺癌相关肿瘤标志物主要可以分为类

类己经进入临床应用并被广泛接受有确凿

证据表明该标志物具有临床实用价值类有

大量研究肯定其在肿瘤诊断中的作用但目前

还没有明确的证据提示其临床实用价值类

主要指已经公布的尚处于研究阶段仍需要进

一步大规模对照研究才能确定其应用价值本

川冲别叼罗

王伟等胰腺肿瘤标志物的研究进展

文就近年来胰腺癌肿瘤标志物的研究进展作一

血清会表现为阴性而阳性

综述

的人占白种人口的

人

左右而有关中国

型的比例报道较少约在

胰腺肿瘤标志物在临床诊疗中的应用价值

类标志物

血清分子标志物主要包括肿瘤相关抗

之间‘〕在这类人中可能产生的假阴

研疚肴沿

胰腺癌中存在许

多蛋白质的差异

表达目前基因

表达谱分析以及

液相质谱等新研

性但如果将抗原因素考虑进去

在有症状的胰腺癌患者中的整体诊断灵敏度可

达,,

究工具的出现为

发掘新的胰腺肿

瘤标志物开辟了

原,胰岛淀

,

结合影像学检查腹部超声和可提

粉样多肤

肿瘤相关胰蛋白酶抑制剂

原’

高血清的阳性预测值

尸胰腺癌抗

肿瘤型

汇

,

〕在胰腺癌诊断中的局限性表现在以

广阔空间新的

肿瘤标志物可能

具有更高的灵敏

度特异度

‘丙酮酸激

下方面首先的诊断性与患者胰腺癌的

。酶,诊断价值尚不确

’。

进展程度有关,”〕对于直径的胰腺肿瘤

定的指标包括癌胚抗原

’‘

的诊断灵敏度显著降低约尹’〕因此

和”这些指标将不再进一步

不能满足对小的可治愈肿瘤的早期发

讨论

现其次在其他非胰腺的胃肠道恶性肿

仍是目前诊断胰腺癌的标准血清

与美

已批准

‘”’

瘤以及多种良性疾病中也可升高例如梗阻性

肿瘤标志物欧洲肿瘤标志物组织

国胃肠病协会

黄疽胆囊炎胆管炎肝硬化急性和慢性胰腺

炎等都是

推荐将其用于胰腺癌”〕升高的常见原因〔鉴于上述

的处理美国食品暨药物管理局

原因美国临床生物化学学会困不主张血清

测定用于胰腺癌患者治疗监测

检测用于诊断胰腺癌欧洲肿瘤标志物

认为

在胰腺癌临床诊断筛查预后判断及治疗监

组织检测可以作为胰腺癌

测中的实用性价值如下

诊断

影像学诊断的补充手段’

大量回顾性与前瞻性研究已对

筛查胰腺癌发病率低在无症状者人中

大规模使用高灵敏度的肿瘤标志物进行胰腺癌

在胰腺癌诊断中的应用进行了广泛的调

查“”’并评估了其最佳诊断临界值一项大样

例

筛查将产生大量的假阳性反应最近的一份研

究报告中

本研究检测了胰腺疾病患者

良性病变

例

例胰腺癌

例无症状受试者接受筛

例

例胆道疾病患者例胆道癌

查筛选出例胰腺癌患者的同时出现了

良性病变例和无症状对照志愿者

水平发现无症状人

假阳性反应

的患者其血清

阳性预测值仅为在

例如

例血清的

高危人筛查中许多影像学上发现癌前病灶的

的血清浓度平均值在

敏度和特异度值分别为

癌可疑人中

往往处于正常水平

临界值可准确区分胰腺癌和胰腺良性疾病灵

和‘汇

在一项研究中

但其

例高风险受检者影像学发现异

在胰腺

常并进行全胰腺切除术病理提示不典型增生

的诊断价值有所提高但

浓度均在正常范围内大量研究

仍只有适度的灵敏度在一项对

疑患者的研究中血清

例胰腺癌可

证明胰腺导管腺癌起源于癌前病变胰腺上皮内

瘤变印

种微小病变

的敏感度为

特异度为

为,

阳性预测值为阴性预测值而影像学及血清肿瘤标志物都不能及时发现这

但血清肿瘤标记检测对早期无症’‘年一个

范围

”

分析研究报道血清

范围的平均灵敏度为特状的浸润性胰腺癌的诊断仍非常有价值

预后判断血清

手术选择,及预后判断

一

异性度为

水平

时

诊断临界值采用

水平

几

检测可作为胰腺癌

的独立预测指标在

有关研究报道采用

,的诊断特异度为

”

采用一项队列研究中伍

经手术治疗后

于非正常组

肿瘤分期相同的患者

水平时其特异度接近

,另外的正常组的中位生存期长

抗原决定簇为唾液酸化的血型抗原

另一项研究提示治疗前

他只对分子的非还原端含唾液酸化的

起特异反应而

的合成多停留在

结构

水平是判断生存期一个独立的显著的指标远

红细胞表型者糖链

优于治后的

究表明术前低

反应值对最近研

的前体的阶段缺

水平测不出预示胰腺癌

乏这样的非还原端因而肿瘤患者中的

‘口功川“斗忆叫卵日乙

患者术后较长的生存期因此潜在的可手术切除

世界华人消化杂志

水平测不出时不

年伦月日第巧卷第期

创斯盘点

本文讨论内容充

分肿瘤标志物涵

盖范围广阐述深

入从科研及临床

应用等不同层面

讨论了各自的应

的胰腺癌患者伴有低

论分期应考虑手术治疗

石进行尸了基因的检测

欧洲肿瘤标志物组织

’

组织分子标志物监测胰腺癌中异常

提出具有评估胰腺癌预后的潜

表达的特异性分子标志物有助于胰腺癌的

诊断如胰腺癌细胞均能表达细胞角蛋白在价值但其临床实用价值还未被证实

治疗监测大量研究表明

一

用价值

可作为评

可表达于

其中

估胰腺癌姑息化疗的监测指标最近的两项研

的胰腺癌组织

,

而

,,究伪个研究合并发现化疗个周

表达阳性率仅为’

期后跌幅相对影像学能更好的反

此外大部分腺瘤特别是高分化的内分泌腺瘤

应化疗疗效

独立指标

在其他化疗药物的姑息治疗研究

水平作为判断预后的

例行胰腺全切的患者

不表达

上皮膜抗原

因此表达谱可有助于胰腺肿

也表达

中也将连续检测瘤类型的诊断胰腺导管腺癌

和多种肿瘤抗原包括癌胚抗原

相关研究中

采用吉西他滨和顺铂治疗后得到完全缓解其

癌抗

’水平回降至正常范围而例胰腺部分切

原一和等,一。约

除的患者达到部分缓解其

连续检测

的

水平下降

的胰腺癌血清升高故可作为胰腺

水平的变化相对单次检测具有

癌术后复发和转移的预测指标另外胰腺组

织还表达几种豁蛋白

当于胰腺上皮膜抗原

胃小凹豁蛋白

达

达

幽门腺蛋白

更好的灵敏度和特异度有研究报道连续下降包括相

和

水平反应疗效的敏感度为预测

病程进展的灵敏度为

明吉西他滨化疗期间

另一项研究结果表

水平下降提示肿

’的胰腺癌还表

的胰腺癌表少于

瘤进展停滞治疗有效应继续治疗而豁蛋白表达谱有助于区分胰腺导管

水平升高提示预后很差化疗效果不明显进一

步化疗值得商榷

腺癌和其他类型的胰腺肿瘤比如导管内

头状豁液性肿瘤

胰腺上皮内瘤变

增强

织

类似的研究也见于预测胰腺

’〕

表达而不表达

癌放射治疗的疗效反应

程短连续检测

但由于放射治疗疗表达目前正处于研究中他在

中随瘤变级别的升高而

基因失活可见于

可有助于鉴别胰腺癌和慢性胰腺炎组

水平不太可行当用于跟

踪患者放化疗的预后时连续检测

疾病复发的灵敏度和特异度较高分别为

,’

预测

和

抑癌基因的胰

但现行准则不主张连续检测作

腺癌而少见于其他肿瘤

胰腺癌预后较差

类标志物

的异常表达提示

为胰腺癌疗效的监测指标美国临床生物化学

学会建议连续检测结合影像学

抗原

原的

检查用于监测患者的治疗反应

基因分子标志物个体遗传易感基因突变

是进展为遗传性胰腺癌的高危因素常常表现

是一种唾液酸化的糖脂类

抗原决定簇在唾液酸化的路易氏抗

拜占蛋白上表达正常胆

为综合征

遗传性胰腺炎

管细胞

瘤细胞

胰管细胞中含少量主要

基因家族性非典型性多痣性黑素瘤

阳离子胰蛋白酶基因

存在于胰腺和结肠的恶性肿瘤细胞中胰腺肿

免疫荧光明显强于邻近正常胰腺

以及配修复基因等的缺细胞总之其在胰腺癌中的诊断价值与

相似险陷如遗传性非息肉性结肠癌尹

族性胰腺癌患者与

约的家有研究报道检测诊断胰腺癌

基因的生殖系突变

的敏感度为

项对

界值为

特异度为

,一

有关,,因此许多专家建议

例胰腺癌患者的研究中

和

诊断临

对有较强胰腺癌家族史特别是其家族中胰腺癌

患者存在

殖系突变检测

诊断临界值为

具有更高的特异度

,,。

突变的成员要进行的生表现出相似的性能

而

这样不但可以预防腺癌和卵具有更好的敏感度

巢癌也可通过检测预防胰腺肿瘤的发生有

水平检测还可判断预后在一项研究中

排除手术方式和

极少数的家族性胰腺癌以及家族性非典型性多

尹了万基因生殖系痣性黑素瘤的患者可能存在

水平两个因素后发现

与

岭岭酬

术前

高水平患者,

’〔

的患者术后疗效优于术前

相比其

颐勿‘口厅,亡

突变但目前尚没有足够证据支持对此类患者

王伟等胰腺肿瘤标志物的研究进展

优势在于

泌的影响总之

表达不受抗原和胆汁分血清标本中水平发现

应用要支

本文以相关研究

为基础评价了不

同类型肿瘤标志

物在胰腺癌及胰

腺炎临床实际应

用的价值对临床

实际工作具有较

好的参考价值

己被证明具有类似但在胰腺肿瘤诊断中的敏感度为

诊断临界值为

的性能受试者工作特征曲线

下的面积

特异度为

不优于

出现

的诊断性能在某些情况下如易

而有相似

曲线假阴性的肿瘤患者可采用

为为

是最近研制的一种

抗体他是一种豁液型标志物对胰液中的

豁液糖蛋白有很高的特异性相关研究报道

结合

为

和可显著提高诊断的准确性

改良后的与及其他

指标相比较升高在可切除的胰腺癌患者

诊断胰腺癌的敏感度为

异度为

特中阳性率为

叩甜,

在慢性胰腺炎患者中为

其诊断灵敏度与相似曲线分析其诊断的准确性显著优于

但可能有较高的特异性未得到证实

项大型的前瞻性研究伪

另一

和

未发表

二发现骨桥蛋白骨桥蛋白

白分子量为

是

诊断胰腺癌的敏感度和特异度分别为

为和

一种具有多种生物学活性的分泌型磷酸化糖蛋

在无黄疽的患者中其敏感度和特异度分别

’结合腹部超声其敏感度可进一

还发现高水平

基因的表达具有组

织细胞特异性并且受多种激素

瘤细胞的趋化

生长因子原

步增加至提示肿

,

癌基因表达产物的调控骨桥蛋白可以促进肿

豁附和迁移近年来大量研究

瘤晚期而不能手术切除因

抗原的影响

的表达受

,,与一相似但其在

发现在肿瘤的复发与转移过程中起重要作

复发和预后判断

肿瘤患者中的作用受限

用被认为是肿瘤早期诊断

是细胞列腺癌

组织多肤特异性抗原组织多肤特异性抗

的个新指标田骨桥蛋白在肺癌腺癌前

原

角蛋白

即

片段上的

胃癌食道癌和卵巢癌中高表达

基因在

抗原决定簇血清中含

基因表达谱芯片技术发现胰腺癌中

水平高表达

可检测患者血清中

量的高低是衡量肿瘤细胞分裂和增殖活性的个

作为分泌型蛋白

较为特异的指标研究表明

断

在肿瘤的早期诊

在晚期

蛋白一项针对例胰

预示复发和转移和评价预后方面有独特的

腺癌和

异度为

例正常对照的研究发现

临界值为

蛋白对胰

价值有两项回顾性队列研究探讨了

相比

腺癌的诊断作用优于

金属蛋白酶抑制剂

属蛋白酶抑制剂

敏感度为特

胰腺癌姑息治疗中的作用其中一项研究显示

具有更高的敏感性

例数较少另一项研究检测

或慢性胰腺炎的患者血清

拼叭

血浆型组织基质金

但其样本

例怀疑胰腺肿瘤

的水平

在胰腺癌组织中过度

血表达被认为是胰腺癌的潜在分子标志物

发现

几

例胰癌患者

而

升高

升高

浆

伪

水平升高在判断大肠癌和腺癌患

几

者预后上有重要作用

和正常人伍

检测胰腺癌患者

血清

例慢性胰腺炎患者中和升高阳性率

几的临界

水平发现

分别为和如果采用

的诊断性能并不优于相关研究

值其在鉴别胰腺癌和慢性胰腺炎时的敏感性为

特异性为这些数据表明可能

联合检测血清

现

和水平发

时的敏

诊断特异度为时其敏感度仅为

在检测早期胰腺癌和监测治疗反应中发挥作用

但需进一步研究加以明确

类标志物

巨噬细胞抑制因子

特异性优化临界值

感度为

特异度为

灵敏度优化临界值提示为

潜在的联合检测指标

巨噬细胞抑制因子

在不同体液中

的检测血浆与血清及其在胰腺癌诊断中的价

值仍需进一可在胰腺癌大肠癌前列腺癌等肿

步研究

瘤中过度表达血清

癌的进展及预后

方法检测

水平检测可反映大肠

最近一项研究采用胰腺肿瘤标志物的研究现状

例

例

例患者可切除的胰腺癌患者

胰腺癌中存在许多蛋白质的差异表达如间皮

素在将近’胰腺癌中表达可切除的壶腹与胆管癌患者例其他胰腺肿被

瘤患者

洲

例慢性胰腺炎”例和正常对照

证明是一个有效的肿瘤抗原其他在胰腺癌

以颐卯已乙‘口功

世界华人消化杂志

,

年月日第卷第期

同行评价

本文选题新颖内

容丰富条理清

楚思路清晰分

析全面有一定的

中过表达的蛋白包括前列腺干细胞抗原

蛋白

谷氨酞胺转移酶

蛋白蛋白

之儿以嫩一

科学性和较强的

可读性

热休克蛋白

‘

三叶因

子化一和拓扑异构酶

蛋白家族

和

,若干

和有丝分裂激酶成员队〕家族成员以及

在胰

刀碑

瓦

个基因家族成员

苗

“

腺癌中的表达均大幅上调这些指标的临床

坷

实用性还没有得到证实目前基因表达谱分析

己成为发掘判断胰腺癌预后指标的工具

〕声

但由

于胰腺癌预后极差并没有被广泛研究有些标

志物可以用于预测如术前检测蛋白

可以预测的良恶性

是有助于手术方式的选择通

二

路的调节分子在大多胰腺癌中过表达己被认

为胰腺癌治疗的潜在靶标

拍

“啥

仕

确定新的分子靶标来建立胰腺癌诊疗的新

方法日趋重要例如研究发现范科尼贫血通路

一

中的基因在一小部分胰腺癌细胞中失活而这

些细胞对特定的化疗药物如丝裂霉素高敏感

应

丢户

九声

这也许可以解释临床上丝裂霉素治疗的间断反

预计随着更多治疗方案的出现我门需要

发掘更加准确的分子标志物来评估不同信号通

路的状态进而帮助确定某一特定疗法是否适

合胰腺癌的个体化治疗

比

总之虽然仍是目前最常用的胰腺

叭

肿瘤标志物但多个新的指标正处于研究中这

些标志物将不仅方便胰腺癌的早期诊断而且还

有助于诊断胰腺癌的癌前病变随着我们对胰

腺肿瘤发病机制认识的逐渐深入发掘新的分

子标志物并结合影像学检查定能帮助我们突破

胰腺癌的诊治难关

却夕

一

蕊声

犷

参考文献

迁

儿,

儿酬嫩胡亡声

,

试“邝甲叼颐如已乙‘口刀,

王伟等胰腺肿瘤标志物的研究进展

二

印过”之之

,

亡,,

加

,

月中儿

印月印

,

,

”

,江

,,

拄

用

二

塔

不

舒

,

一

翻

叻白

儿九钵

次

声

,

儿

一之

叫,

,八,

去

瓦树九

哄

拍

儿

“邝甲以‘口刀,颐卯已亡

世界华人消化杂志年月日第卷第期

拼

乞儿二

,

‘

九

九

“

汤

二

〕

儿一

水

子,,,

了水”

叮水从,

声

,月

沃朽

瓦

一,

川

一

,,,

上

九

〔次

,珑

,

嫩庆之

细儿

切

编辑何燕电编郭海丽

附“邝倪呵如以乙口厅