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胃肠激素及功能性胃肠病

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2022年4月24日发(作者:尾盘打压)

胃肠激素与功能性胃肠病

自1902年发现第一个人类胃肠激素--促胰液素(PZ)后,人们就开始了对胃肠激素的研究。但从上世纪60年

代以来,胃肠激素研究才迅速发展,成为既是胃肠病学的分支学科、边缘学科,也是涉及生理学、神经科

学、内分泌学的交叉学科。其研究手段也与免疫学、生物化学以及细胞分子生物学有紧密联系。

1胃肠激素的基础研究

1.1胃肠激素涉及范围

由于现代生物化学技术的有效应用,迄今已知胃肠道除了分泌经典的胃肠激素外,还分泌以

调节肽方式起作用的胃肠神经肽和生长因子,共有10个族、60余种,其中大部分是近年发现

的。现在的胃肠激素研究包括各个方面.如从细胞和分子水平研究其基因结构、生物合成;

受体与受体后信息传递系统;胃肠激素与胃肠生理;胃肠激素与生长调节;胃肠激素与免

疫系统;胃肠激素与癌、内分泌肿瘤、消化性溃疡、幽门螺杆菌(Hp)感染以及胃肠激素与

胃肠运动的关系等。目前,胃肠激素研究的规范已进入一个新的时期,即由根据功能寻找物

质,转变为根据物质寻找功能。

1.2受体与受体亚型

分子生物学技术在受体研究上的广泛应用,使得近年来胃肠激素受体的基因克隆进展十分迅

速。大部分受体已成功地进行了基因克隆或DNA克隆,其中一部分已进入了分子克隆。受体

是一种大分子蛋白质,基因技术可迅速有效地研究大分子蛋白的结构,从而阐明受体的结构,

有效地促进受体结构与功能关系的研究。如对促胃液素(GAS)受体的研究发现,胃的嗜铬样

细胞(ECL)上存在高亲和性的GAS受体,微量的GAS即可使ECL细胞释放组胺,因此,ECL

细胞可能是GAS刺激胃酸分泌的主要靶细胞。GAS受体在促使胰腺泡细胞向癌组织转化上可

能起作用。

目前用克隆和反转录PCR(RT-PCR)等方法,研究受体亚型,发现不少胃肠激素有多种受体亚

型。如生长抑素(SS)已被发现有5种受体亚型。GAS、缩胆囊素(CCK)、促胰液素、血管

活性肠肽(VIP)、促胃液素释放肽(GRP)或称蛙皮素(BOM)和阿片肽等均被发现不同的受体亚

型。各受体亚型在正常组织与肿瘤组织的基因表达与分布不同,其所介导的生物学作用也不

一样。例如不同亚型的SS-R对细胞生长均有抑制作用,但其机制不同。对抑制肿瘤生长的

介导作用,对胃肠平滑肌的松弛或收缩,对胃酸分泌抑制或刺激,对激素释放的调节等各亚

型也不相同。SS-R还受许多因素调节,有失敏感的特征,可能与受体未能与G蛋白偶联,

受体内化和隔离,降解等情况有关。

1.3受体拮抗剂

当前对胃肠肽类激素的药理学了解颇多,而对其生理作用却知之甚少。受体拮抗剂的获得可

帮助肽类激素生理作用的研究。虽然目前大多数已知的肽类尚无很好的受体拮抗剂,但随着

近年克隆受体的获得,通过对化合物的随机筛选,所发现的胃肠激素非肽类受体拮抗剂数目

迅速增加。已鉴定出CCK,GAS,神经降压素(NT)、内皮素(ET)、速激肽等非肽类受体拮抗

剂。还有一些正在研究的受体拮抗剂或激动剂。这些在确定肽类生理功能及在疾病的诊断、

治疗中均有重要作用。

2胃肠激素对胃肠的生理调节功能研究

2.1胃肠激素对胃酸分泌的调节

胃肠激素对胃酸分泌的调节起重要作用。有中枢和外周水平的调节;有刺激作用、抑

制作用和双重作用。

刺激胃酸分泌的有GAS、促甲状腺释放激素(TRH)、酪神经肽(NPY)、胰抑素(PCT)、内源性

样物(DLS)和促胃液素释放肽(GRP)。GAS激活胃壁细胞上的GAS受体而增加胃酸分泌;

NPY对胃酸调节是通过NPY受体介导;PCT可能通过抑制SS而增加胃酸分泌;GRP是直接作

用于G细胞上的受体而释放GAS。

抑制胃酸分泌的胃肠激素有生长抑素(SS),神经降压素(NT),表皮生长因子(EGF)、甘

丙肽(GAL)、酪酪肽(PYY)、降钙素基因相关肽(CGRP)和抑胃肽(GIP)。

SS系胃酸分泌很强的抑制剂,它对壁细胞内的cAMP生成有抑制作用,不仅抑制G细胞分泌

颗粒中GAS的释放,还直接抑制GAS的基因表达;

EGF是通过减少壁细胞内cAMP含量致胃酸分泌减少;

GAL有抑制GAS的作用;

PYY可能通过收缩胃血管,减少胃粘膜血流,抑制胆碱能神经的途径以完成抑制胃酸分泌的

作用;

GIP对胃酸分泌的抑制作用乃是通过释放SS中介实现的。

对胃酸分泌有双向作用的胃肠激素有CCK和VIP。CCK有二个受体,CCK-A和CCK-B,前者

通过内源性SS抑制胃酸分泌,后者即GAS受体,刺激胃酸分泌;血管活性肠肽(VIP)既能增

加胃粘膜cAMP,直接刺激胃酸分泌,又能使SS分泌增加,故呈双向作用。

各胃肠激素对胃酸的调节是相互制约,保持稳定的。如GAS增加可反馈性促进SS释放,限

制GAS进一步释放。GRP是胃粘膜内非胆碱能神经元分泌的递质,既直接作用于G细胞释放

GAS,也刺激D细胞释放SS,但G细胞对GRP的刺激反应更强,二者之间处于调节平衡状态,

构成分泌的又一调节机制。

2.2胃肠激素对胃肠运动的调控

胃肠激素是胃肠运动调控的重要因素,其作用主要通过二个途径:①通过血循环以内分泌形

式作用于胃肠平滑肌细胞相应的受体;②经胃肠肽能神经释放递质,对胃肠运动起调控作用。

如CCK对胃肠道平滑肌的生理作用有:①通过神经介导或直接刺激胆囊收缩;②通过神经介

导致Oddi括约肌松弛;③通过神经介导使胃松弛及排空延缓;④可引起剂量依赖性的下段

食管括约肌(LES)松弛。

3功能性消化不良胃肠激素改变

功能性消化不良(functionaldyspepsia,FD)是一常见的症侯,占消化疾病患者的20%~

40%,对患者的生活质量有明显影响,因此一直是人们研究的热点问题。根据罗马Ⅱ分类体

系标准,FD的诊断标准为在过去的12mo里,有顽固的反复发作的上腹部正中疼痛不适,这

些症状至少持续12wk,但不一定连续(例如1wk内仅1d);通过内镜证实没有明显的器质性

疾病可以解释症状;也没有明显的迹象表明,消化不良可以通过排便缓解或同大便的频度或

形状的变化有关。该标准将FD存在的主要症状分为3种亚型:①溃疡样消化不良型:以集中

在上腹部的疼痛为主要症状;②动力障碍样消化不良型:以集中在上腹部的非疼痛性不适为

主要症状,包括上腹部饱胀感、早饱、恶心;③非特异性消化不良型,症状不典型,不完全

符合溃疡样或动力障碍样的标准。FD发病机制目前尚未明确,可能涉及多种因素,但认为

与以下因素有关:①胃酸分泌增多;②内脏神经感觉敏感性增加;③上胃肠动力障碍;④幽

门螺杆菌(Helicobacterpylori,Hp);⑤胃、十二指肠慢性炎症;⑥胃肠激素分泌异常;

⑦植物神经功能紊乱;⑧精神心理障碍。

3.1FD与胃动力异常

估计FD患者中20%~50%有胃肠运动功能障碍,近年来多数学者认为胃肠运动功能障碍是FD

的主要发病机制,主要包括以下几个方面:胃排空延缓;消化间期和消化期的动力异常;胃

内食物分布异常;十二指肠胃反流;胃电异常。

3.2胃肠动力与胃肠激素

胃肠激素是胃肠运动功能的重要调节因素,尽管许多胃肠激素生理作用已经明确,但胃肠激

素与动力障碍性疾病的关系尚未完全阐明。

3.2.1胃肠激素对胃肠运动的调节

近年来的研究显示,促胃液素(gastrin,GAS),胃动素(motilin,MTL),蛙皮素(bombesin,

BOM),P物质(substanceP,SP)能促进胃收缩和加快胃排空;缩胆囊素(cholecystokinin,

CCK),促胰液素(secretin,SEC),血管活性肠肽(vasoactiveintestinal

polypeptide,VIP),酪酪肽(peptideYY,PYY),神经降压素(neurotensin,NT)和生长

抑素(somatostain,SS)则明显抑制胃运动,延长胃排空时间,有人将后一组激素称为肠

抑胃素。这些研究结果提示,促进与抑制胃肠运动的两类激素分泌失调可能是FD的重要原

因。但是胃肠激素对胃肠运动的调节比较复杂,餐后许多激素同时释放且与神经一起协调作

用,有时很难解释单一激素的作用。不同的胃肠激素对胃肠动力有不同的作用,且同一激素

对胃肠道不同部位所起的作用不同,有些激素在中枢和外周所起的作用则相反。

3.2.2胃肠激素与肠神经系统

胃肠运动功能的神经调节主要是依赖三个系统,即中枢神经、自主神经和肠神经系统

(entericnervoussystem,ENS)。ENS存在于肠壁内,含有大量的感觉、整合和运动神经,

胃肠运动的整合很大部分是ENS进行的。正因为如此,ENS也被称为“肠道的微型大脑”,

其神经网络中具有大量含脑肠肽的神经元,对胃肠运动的兴奋、调节和抑制起重要作用。ENS

中主要的兴奋性递质有乙酰胆碱、速激肽、阿片肽和5羟胺等,主要的抑制性递质为VIP

和一氧化氮(nitricoxide,NO)。对ENS的研究表明,肽能神经纤维构成迷走、交感、肠

神经系统和中间神经元的非胆碱能、非肾上腺素能纤维的主要部分,并与迷走、交感神经一

起,对胃肠生理功能起着重要的调节作用。进一步研究表明,胃肠道环行肌和纵行肌间的肌

间神经丛有二类主要神经元,均受胃肠激素支配。一是含垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACA)

/VIP,同时含NO合成酶;另一类含Ach,同时含速激肽、SP和神经肽A(ANK),二类之间

无交叉,前者功能为抑制性,后者功能为兴奋性。中间神经元含SS或五羟胺(5-HT),与

肌间神经丛相联系,并通过其他神经元作用于平滑肌细胞,降钙素基因相关肽(CGRP)几乎

全部是感觉神经元,阿片肽神经元具有调理性作用,胃肠蠕动初期SS释放,解除了对

PACA/VIP/NOS运动神经元的抑制,致环行肌松弛,纵行肌收缩,随后Ach/速激肽释放增加,

引起环行肌收缩和纵形肌松弛,推进肠内容物。消化道异常时会出现胃肠激素的变化,但动

力异常占胃肠激素改变的因果关系有时难以确定。

3.3FD时胃动力异常及胃肠激素的相关性

胃动力异常是FD的主要发病机制,研究表明FD患者存在明显的胃动力低下,表现为MMC

Ⅲ期出现次数减少或缺乏。

3.3.1MMC作用及其与激素的关系

MMC定义为在清醒空腹状态下,胃肠出现静息与收缩循环往复的周期性运动。现已证明,MMC

的起搏细胞为Cajal间质细胞(intestitialcellsofCajal,ICC),起搏点位于胃体中部,

距贲门5cm~7cm的区域。根据MMC的特点将其分为3期:Ⅰ期是相对静止期,Ⅱ期可出现间

断的收缩活动,Ⅲ期由一组连续出现的强烈收缩活动组成,在小肠MMC还有第Ⅳ期,即过渡

期。收缩频率在胃窦约3次/min,在十二指肠和空肠为11次/min,这种规律性的周期收缩活

动可达结肠近端。MMC的作用有①胃肠“清道夫”的作用;②促进胃、幽门、小肠和胆道运

动协调性;③为消化期准备;④防止胃肠道细菌过度增长;⑤发出“饥饿”信号,从现有的

资料表明,很可能MMCⅢ期出现,激发ENS的神经和肽类(5-HT,MTL,GAS)信号作用于摄

食中枢,进而产生有意识的摄食。早期的研究和近期的工作均证明MTL对MMCⅢ期的发生起

重要作用,研究还表明MTL不仅与MMCⅢ期相关,而且与MMCⅡ期也密切相关。MTL由Mo细

胞分泌,分布于全部小肠,近来研究发现其也存在于神经系统。消化间期MTL呈周期性变化,

在消化间期综合肌电(IMC)的Ⅱ期末出现高峰;用抗MTL血清中和循环MTL后,胃窦和十

二指肠IMCⅢ期和MMC完全消失。近来研究发现,清醒狗胃肠MMC不同时相血浆MTL和5-HT

呈周期性变化,5-HT峰值在MTL峰之前出现,表明5-HT激发了MTL释放,进而启动MMCⅢ

期,证明5-HT和MTL同是MMC的启动因素,还有一些脑肠肽,如GAS也参与了外周对MMCⅢ

期的调节。电生理学研究表明,MTL触发MMCⅢ期是在胃窦部ENS中,胃窦ENS对胃MMC影

响是直接通过胃肌间神经元的MTL受体起作用。动物实验研究表明,胃壁和十二指肠壁的肌

间神经丛内有MTL神经元和神经纤维存在,局部灌流MTL和5-HT均可引起MMCⅢ期收缩,若

给予MTL抗血清或5,6双羟胺均可阻断这一作用。研究还发现ENS中的NO是MMCⅠ期

静息期的控制者,与5-HT,MTL共同维持着MMC正常有序的活动。

3.3.2临床研究结果

Linetal利用闪烁扫描术和胃电图同时观察发现,FD患者60%胃排空异常,66%胃电图异常,

且多合并存在,表现为胃排空延迟,胃电图平均慢波百分率进餐前后均降低,餐后主频不增

高,平均餐后胃电功率的增幅低于健康对照组。Leahyetal报道,FD患者胃电图异常的特

异性接近93%。进一步研究证实,内源性GAS释放是餐后胃电频率升高的机制之一。Konturek

etal研究发现,内生NO延缓胃排空,调节餐后胃酸分泌,并受GAS和SS的调控。进一

步研究证实,FD患者血中NO水平升高,抑制胃排空。Jsonetal报道,FD患者的症状

与血浆SS含量明显相关,血浆SS和CCK的升高与FD形成的病理生理机制有关。进一步研

究证实,FD患者空腹血浆SS水平显著升高于对照组,且SS升高与胃排空迟缓正相关,而

与VIP、SP血浆浓度无关。研究还显示,FD患者中有胃动力障碍者,胃排空延缓,MMCⅢ期

减少,缺失,同时各时相血中MTL浓度均低于正常缺乏,缺乏MTL分泌高峰。Kusanoetal

将18例动力障碍型FD患者与8例健康志愿者对照研究,结果显示,该组患者可以进一步分为

3组:①消化间期复合波正常组(7例);②无复合波且Ⅱ期优势组(5例);③无复合波且Ⅰ

期优势组(6例),只有第3组可以用MLT分泌降低解释,其他2组不能仅用MLT解释。然而,

这些FD胃动力障碍患者血浆的激素变化是原发还是继发于胃肠运动功能的降低尚难确定,

而且血中浓度不高尚难否认其与FD动力障碍的关系,因为胃运动和胃排空是个非常复杂的

生理过程,受体内外诸多因素的影响。胃肠激素的作用主要为:①作为肽能神经递质;②直

接与相应受体结合发挥效应;③调节其他神经递质释放和传递;④通过迷走神经介导,在中

枢和外周水平上对胃运动和胃排空进行精细的调节。

4肠易激综合征胃肠激素改变

肠易激综合征(IBS)是消化系统最常见的功能紊乱性疾病之一,其症状主要包括腹痛、腹

胀及排便习惯改变等。目前对该病的病理生理变化认识尚不完全清楚。一般认为,中枢神经

系统对肠神经系统的调整失常,胃肠道激素的变化以及局部神经、肌肉各种受体改变,可引

起肠道运动功能紊乱或粘膜感受器阈值下降,从而引发肠易激综合征的诸多症状。

4.1缩胆囊素

缩胆囊素(CCK)可以加强肠道的收缩活动。Harvey等给20例患者(各型均有)静脉注射外

源性缩胆囊素,结果空腹时所有患者结肠运动均增强,平日有餐后腹痛现象的8例患者增强

更为明显,其中4例产生了与平时相似的典型腹痛症状。Kellow等进行类似实验,大多数患

者小肠和结肠具有推进性作用的高压收缩波数目明显增加,同时产生了相应症状。杨云生等

检测肠易激综合征患者空腹时血缩胆囊素浓度明显高于正常对照组,但局部结肠组织含量没

有增高。他们认为血缩胆囊素含量改变并不是来自结肠组织。Sjolund等检测结果却显示空

腹时肠易激综合征患者血缩胆囊素浓度同正常对照组间无明显区别,餐后增幅则显著高于对

照组,这部分解释了某些患者餐后腹痛现象。不过,Niederau等用Loglumide拮抗缩胆囊

素-A受体后,正常人和肠易激综合征患者餐后及消化间期增强的结肠运动并未受抑制。基

于缩胆囊素可以增加结肠粘膜机械感受器的敏感性,Thomson认为,缩胆囊素可能降低了肠

易激综合征患者内脏痛觉感受器的阈值或拮抗内源性样物质的镇痛作用,使患者出现腹

痛;而胃肠道运动增加可能是通过加重胃肠过敏和改变中枢神经的调节而引起的。

4.2胃动素

胃动素(MTL)能促进胃肠电活动和机械运动。肠易激综合征患者血中胃动素含量变化各家

报道不一。有些报道肠易激综合征患者血中胃动素含量无论餐前还是餐后均与正常无差异,

而大多数结果相反。如杨云生等报道肠易激综合征患者空腹时血胃动素水平明显高于正常对

照组,而乙状结肠粘膜组织中含量几乎为零;Sjolund等检测18例非腹泻型肠易激综合征患

者和20例正常人血胃动素含量,空腹时两组间无差异,餐后正常组胃动素水平明显升高,而

患者组却与餐前基本持平。由于影响胃动素分泌的因素较多,且空腹时血胃动素含量呈周期

性波动,确切结论尚待进一步研究。

4.3生长抑素

生长抑素(SS)对胃肠道活动呈抑制效应。有研究表明在肠易激综合征患者中,餐后90、120、

180min生长抑素血浆含量分别为168±25、187±18、147±13pg/ml,明显高于正常对照组

113±12、119±11、102±11pg/ml,此种升高趋势可能与副交感神经活动亢进有关。杨云生

等同时检测了24例肠易激综合征患者空腹时血及乙状结肠粘膜中生长抑素含量,均明显高于

正常对照组;且乙状结肠粘膜中含量便秘型高于腹泻型,提示生长抑素在肠易激综合征发病

过程中起一定作用。关于生长抑素异常是引起肠易激综合征症状的始动因素之一,还是一种

继发现象,尚无定论。William等研究发现,生长抑素类似物octreotide可降低正常自愿

者直肠粘膜的敏感性,使他们对扩张气囊的感知阈值,产生紧迫感的容量及最大耐受容量等

数值均显著增加。至于在肠易激综合征患者是否有同样结果还需更多资料进一步阐明。

4.4酪神经肽Y和酪酪肽

酪神经肽Y(NPY)和酪酪肽(PYY)同属胰多肽一族,在结构、功能上类似之处颇多。其对胃肠

道感觉、运动、分泌、吸收主要起抑制作用。在肠易激综合征患者中,有人发现血酪酪肽水

平未见明显异常;而结肠组织中酪酪肽分泌细胞数目却明显下降。在便秘型肠易激综合征患

者结肠粘膜中,酪神经肽Y总含量与正常对照组间无明显差异,但含酪神经肽Y的神经纤维

数目有较多增加。由于酪神经肽Y纤维与消化道的外源性神经支配有关,其数目的增加可引

起肠道疼痛感知的过敏和便秘。

4.5P物质

P物质(SP)可引发肠道平滑肌收缩和增加肠上皮细胞对水、电解质的通透性。桂先勇等发现

应激大鼠结肠对P物质反应性显著增强。肠易激综合征患者中,腹泻型患者血P物质含量明

显增高,结肠粘膜组织中也有增高的趋势。然而,也有不同报道。因此,P物质在肠易激综

合征发病中的作用有待进一步证实。

4.6其它激素

如血管活性肠肽能引起胃肠道肌肉舒张、水电解质分泌增加,其在腹泻型肠易激综合征患者

血中含量明显增高。神经降压素可抑制胃排空和小肠运动,外源性神经降压素注射促使结肠

运动增强,它在便秘型肠易综合征患者血中升高明显。此外,脑啡肽、内啡肽可作用于脊髓

神经,阻止肠管收缩反应;胰高糖素可松驰肠平滑肌,引起慢波电活动增强;胃泌素可促进

肠易激综合征患者结肠收缩功能,引起腹痛。以上诸多激素都可能与肠易激综合征的发病有

关。胃肠激素在肠易激综合征发病中所扮演的角尚无定论,目前的报道多集中在血液和组

织中激素含量的检测。今后有必要从激素受体定量、定位和受体后信息传递系统的改变等多

方面加深研究。

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