酒精性脂肪肝代谢因子研究进展
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酒精性脂肪肝代谢因子研究进展
作者:于娜,杨泽宇,吕学燕
来源:《江苏科技信息》2018年第27期
摘要:乙醇对酒精性脂肪肝作用的分子机制已被广泛研究,但尚未完全了解。CYP2E1对乙
醇诱发的脂质氧化应激具有重要作用;SREBPs和PPARs可以调控脂肪代谢,控制乙醇诱发的脂
质过氧化作用;MAPK和HIF作为SREBPs和PPARs的上游调控元件,在酒精性脂肪肝致病机制
中发挥着重要作用;脂联素1(Lipin-1)作为肝脏脂质代谢的关键调节剂,在酒精性脂肪肝形
成中起着重要作用。鉴于这些分子在脂肪肝疾病生理过程中的关键作用,可以用于治疗和预防
许多代谢和脂质相关的疾病。文章总结了SREBPs和PPARs与酒精性脂肪肝的关系,并且着重介
绍了MAPK,HIF和Lipin-1及其上下游分子在酒精性脂肪肝发病机制中的作用。
关键词:酒精性脂肪肝;丝裂原活化蛋白激酶;低氧诱导因子;脂联素-1
中图分类号:Q2文献标识码:
0引言
酒精性肝病已成为我国城镇人口死亡的主要原因之一,它的临床症状包括脂肪肝、肝炎、
肝纤化、肝硬化和肝癌。酒精性脂肪肝是酒精性肝病早期的临床表现症状,肝组织内表现为大
量脂肪堆积,如甘油三酯、磷酸酯和胆固醇。最新调查表明在日本2802名男性(74.2%)和
436名女性(28.6%)饮酒人中,1179名男性(31.2%)和235名女性(15.4%)患有脂肪
肝[1]。脂肪肝如果不能及时医治,会进一步发展为肝炎、肝纤化和肝硬化,甚至发展为肝癌。
因此,近年来,酒精性脂肪肝的发病机理一直成为研究的焦点。本文将对近年来关于酒精性脂
肪肝疾病致病机理的最新研究成果进行综述。
1酒精在肝内的代谢过程
酒精进入机体后,在肝脏中发生氧化代谢反应,乙醇氧化为乙醛,乙醛进一步氧化为乙酸。
乙醇在肝脏中氧化为乙醛的过程主要通过两个途径进行。第一个途径是在肝细胞胞质中进行的,
在醇脱氢酶(ADH)参与下,辅酶1(NAD+)结合乙醇氧化脱氢生成的H+,NAD+还原成NADH,
从而抑制需要NAD+参与的三羧酸循环和脂肪酸的β-氧化,同时乙醇反应生成乙醛。第二个途
径是在肝微粒体中进行的,在细胞素P4502E1(CYP2E1)和辅酶2(NADPH)的参与下,NADH
将乙醇氧化出来的H+传递给O2,生成H2O,乙醇氧化为乙醛。通过以上两步产生的乙醛在乙醛
脱氢酶(ALDH)和NAD+的参与下进一步氧化脱氢生成乙酸[2]。因此,酒精摄入机体后会造
成血液中细胞外液剩余碱(BEecf)pH值降低。
2酒精性脂肪肝脂肪代谢相关因子
酒精性脂肪肝的发病机制主要是由于线粒体中脂质的氧化应激和过氧化作用,进而促进了
甘油三酯的合成,降低了脂肪酸的氧化。
2.1细胞素P4502E1(CYP2E1)
CYP2E1氧化乙醇生成乙醛和1-羟乙基等有毒产物,同时可激发活性氧(ROS)的产生。在
慢性酒精饲喂模型中,野生型(WT)小鼠会产生大量活性氧,发展为脂肪肝,CYP2E1基因敲除
小鼠抑制了活性氧的产生,减弱了脂肪肝和肝损伤的发生,CYP2E1过表达小鼠中可进一步加剧
肝损伤和氧化应激[3]。在急性酒精饲喂模型中发现,酒精通过CYP2E1途径产生ROS,ROS
可能通过抑制自噬而造成肝内的氧化应激和脂肪沉积[1]。
2.2固醇调节元件结合蛋白(SREBPs)与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)
脂质合成通常发生在肝组织中,通常涉及以下脂质生成酶:乙酰CoA羧化酶(ACC),脂肪
酸合酶(FAS)。ACC参与丙二酰辅酶A的生成,而FAS是延长脂肪酸中碳链的酶。固醇调节元
件结合蛋白(SREBPs)是调节脂质生物合成过程中上述酶基因表达的转录因子,在肝脏内调控
脂肪酸和胆固醇的表达。SREBPs家族由3种亚型构成,分别为SREBP-1a,SREBP-1c和SREBP-2。
SREBP-1c主要作用于脂肪酸合成,可以被胰岛素通过多条途径激活,SREBP-2则可激活胆固醇
代谢相关基因[5]。
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是核受体转录因子家族的成员。到目前为止,
PPARs已发现有3种主要亚型:PPARα,PPARβ/δ和PPARγ。PPARα主要在与脂肪酸代谢相
关的组织和细胞中表达,如肝细胞、心脏、肌肉、棕脂肪组织和脾脏。PPARα控制脂肪的代
谢和转运,脂肪酸的氧化和葡萄糖的动态平衡[6]。乙醇处理会抑制Wnt/β-catenin及其下
游靶基因,而用PPARδ抑制剂处理后会缓解酒精对Wnt/β-catenin信号的抑制作用[7]。说
明PPARδ作为Wnt/β-catenin的上游加重了酒精性脂肪肝。
经过多年研究表明,无论是大鼠还是小鼠,经过酒精诱导后,SREBP-1表达上调,PPAR-α
表达下调[8]。高脂诱导的PPAR-α失活小鼠会发展为严重的脂肪肝病变[9]。因此,
SREBP-1c和PPARα是治疗或预防酒精性脂肪肝疾病的有效靶点,与SREBP和PPARα相关的蛋
白和基因已经成为研究酒精性脂肪肝调控机制新的切入点。
PPARγ在脂肪细胞,造血细胞和肝星状细胞中高度表达,在胰腺β细胞、脾脏、骨骼肌、
巨噬细胞和肠细胞中表达较少[9]。PPARγ在脂质代谢中发挥着重要作用,促进脂肪组织和
肝脏中自由脂肪酸的摄入,进而激活PPARγ及其靶基因-单酰基甘油O-酰基转移酶1(MGAT1),
从而造成脂肪肝[10]。研究表明,肝脏PPARγ敲除显著缓解酒精诱导的肝损伤和脂质积累,
降低丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)的含量,抑制脂肪酸合成酶
(FASN)、二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT1)和二酰基甘油酰基转移酶2(DGAT2)的上调
[11]。
2.3丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)
MAPK在调节肝脏脂质代谢中起重要作用,磷酸化或灭活乙酰CoA羧化酶(ACC)和3-羟基-
3-甲基-戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶,从而抑制胆固醇和脂肪酸生物合成和促进脂肪变性。
MAPK作为SREBP-1的上游,酒精通过抑制MAPK的表达进而激活SREBP-1c。平卧菊三七通
过MAPK/SREBP-1c依赖和依赖途径逆转急性和慢性乙醇诱导的肝脏脂肪变性[12]。MAPK基
因敲除阻断了桦木素乙醇处理的LX-2细胞中SREBP-1的表达[13]。
2.4低氧诱导因子1(HIF-1)
HIF-1由α和β亚基组成,是低氧的主要调节因子,参与细胞代谢、红细胞生成和血管
发生的数百个基因表达。大量饮酒后,乙醇在体内代谢需要消耗大量氧气,进而诱发HIF-1的
表达。HIF-1α水平与酒精浓度(BACs)或CYP2E1活性呈正相关[14]。HIF-1促进脂肪肝发
生,肝组织条件性地敲除HIF-1α会减少酒精对肝组织造成的损伤,以及通过MCP-1途径减少
肝内脂质积累[15]。HIF-1α抑制剂PX-478处理小鼠后,相应的CYP2E1缺失,酒精诱导的
HIF-1α激活、凋亡过程明显减轻,可以看出酒精是通过CYP2E1-HIF-1α依赖凋亡途径造成肝
损失[14]。但最新的研究发现HIF-1也可以抑制脂肪肝发生[15]。
2.5脂联素1(Lipin-1)
Lipin-1属于是Lipin家族的成员,哺动物Mg2+依赖的磷酸酯磷酸酶,器官脂质代谢的
关键因子。有研究报道,乙醇处理的小鼠肝细胞,通过AMPK(腺苷酸活化激酶)途径影响到细
胞内SREBP-1的表达,进而促进Lipin-1表达,引起肝细胞脂质沉[16]。hsp90通过mTORC1
/Lipin-1与SREBP-1连接,从而可以调节脂肪酸合成基因[6]。肝组织条件性敲出Lipin-1
小鼠通过炎症反应途径加重肝内脂质沉积[17]。然而,不同组织敲除Lipin-1结果却不尽相
同[18]。
3结语
总之,导致酒精性脂肪肝的分子机制是复杂的。PPARγ和HIF-1α在酒精肝疾病中的作用
在不同的研究中还存在不同的结果,他们在酒精肝疾病发病中的具体作用机制仍是以后研究的
焦点。同时,炎症因子与酒精性脂肪肝之间的关系近年来也在不断地被阐明,如白介素1和白
介素22对酒精肝的发生都具有一定的作用。其他的白介素家族成员对酒精肝作用的分子机制也
需要进一步被阐明。由于脂肪组织与肝脏之间存在脂肪酸的动态转化过程,以及肝脏中的不同
细胞都会对酒精诱导的脂肪肝产生作用。因此,需要更多种类的组织、细胞条件性基因敲除实
验动物用于研究酒精性脂肪肝的致病机理。
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