瓜氨酸血症诊疗指南
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瓜氨酸血症诊疗指南
概述
瓜氨酸血症分为瓜氨酸血症Ⅰ型(citrullinemia,Cit-Ⅰ)和瓜氨酸血症Ⅱ型,
均属于常染体隐性遗传的尿素循环障碍性疾病。瓜氨酸血症Ⅰ型是由于精氨酸
琥珀酸合成酶(argininosuccinatesynthetase,ASS)基因突变所致,ASS1基因(定
位在9p34.11)突变使酶的功能缺陷,导致氨在体内蓄积,出现高氨血症,瓜氨
酸及其他尿素循环的副产物在血液、尿液及脑脊液中蓄积,引起一系列的毒性损
害,造成惊厥甚至昏迷等一系列临床表征,严重时导致脑水肿危及生命。
瓜氨酸血症Ⅱ型是由于编码希特林蛋白(Citrin)的SLC25A13基因(定位
在7q21.3)突变所致,引起尿素循环及NADH的转运障碍和相关代谢紊乱。成
人发病患者称为发作的瓜氨酸血症Ⅱ型(adultetcitrullinemiatypeⅡ,
CTLN2),1岁内发病则称为citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(neonatal
intrahepaticcholestasiscausedbycitrindeficiency,NICCD),二者为Citrin缺乏症
不同年龄的两种不同表型。本文将以瓜氨酸血症Ⅱ型为例进行介绍。
病因和流行病学
瓜氨酸血症Ⅱ型是由于编码希特林蛋白(Citrin)的SLC25A13基因(定位
在7q21.3)突变导致的常染体隐性遗传病。希特林蛋白的功能主要是作为线粒
体内膜上天冬氨酸/谷氨酸的载体,参与一系列的生物反应过程,将线粒体内天
冬氨酸与胞质中谷氨酸、质子交换,向胞质提供天冬氨酸参与尿素、蛋白质和核
苷酸合成。同时,作为苹果酸/天冬氨酸穿梭的一员,将胞质中还原型烟酰胺腺
嘌呤二核苷酸(NADH)运至线粒体,向线粒体内提供充足的NADH,同时维持
线粒体与胞质之间NADH比例的平衡。SLC25A13基因突变可影响希特林蛋白的
活性,由线粒体转运到胞质的天冬氨酸减少,导致胞质内天冬氨酸缺乏,尿素循
环受阻、瓜氨酸蓄积;同时导致胞质内NADH/NAD+升高,从而引发各种代谢
紊乱如抑制糖酵解、糖异生,干扰蛋白质及核酸合成,同时抑制脂肪酸氧化、促
进脂肪合成。
瓜氨酸血症Ⅱ型在亚洲、北美和欧洲均有报道,而患者主要分布在东亚地区。
在日本人中,SLC25A13基因纯合子突变频率约1/19,000,与NICCD发病率一
致,CTLN2的发病率为1/230000~1/100000。有报道估计在我国南方SLC25A13
基因纯合子突变频率约1/9200,而在我国北方约1/3,500,000,南方比北方的发病
率高。
临床表现
NICCD患儿于出生后至数月内发病。发病年龄多在2月龄内,很少晚于5
月龄。最常表现为出生后黄疸持续不退伴或不伴大便颜浅淡,肝脏轻度肿大或
无明显肿大。NICCD还有其他多种非特异临床表现,包括喂养困难、生长发育
迟缓、腹泻、低血糖、凝血时间延长等。大多数NICCD患者上述症状及体征在
6个月至1岁左右可自然缓解或经过饮食结构调整和药物治疗缓解,其中少部分
的NICCD患者在青春期以后发展为CTLN2。
CTLN2大部分是在后发病。通常在饮酒、摄入甜食、服用某些药物或
感染后突然出现高氨血症所致的谵妄,意识混乱等精神异常表现,严重者易与肝
性脑昏迷混淆。严重的CTLN2病情发展急剧,得不到正确治疗可危及生命。患
者多为消瘦体形,大部分患者有明显的饮食偏好,嗜食豆类、高蛋白、高脂食物,
而厌食高糖类。
辅助检查
1.常规生化血清总胆红素和直接胆红素升高;转氨酶水平轻度升高,血清
总胆汁酸显著升高;血清总蛋白和白蛋白水平降低、甲胎蛋白水平显著升高;低
血糖、高脂血症、半糖血症、凝血功能轻度异常等。
2.血串联质谱分析瓜氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、酪氨酸和精氨酸水平增高,
部分患者仅有瓜氨酸增高,可伴有多种酰基肉碱增高。
3.尿气相质谱分析半糖、半糖醇和半糖酸和4-羟基苯酸、4-羟基
苯丙酮酸增高。
4.肝脏组织病理显著改变为肝脂肪变性,可见弥散肝细胞微泡或大泡状脂
肪变性,毛细胆管内有胆汁淤积甚至小胆栓形成,轻到中度纤维化,个别患者可
见肝门处淋巴细胞浸润及肝巨细胞转化。
5.基因检测检测到两个SLC25A13等位基因均有致病性变异即可确诊本
病。
6.肝组织中Citrin蛋白表达水平患者的肝组织中Citrin蛋白表达水平降低。
诊断
的诊断目前国内外尚无公认的NICCD临床、生化诊断标准。1
岁以内起病,临床以黄疸为主要表现,血生化提示血清总胆红素和直接胆红素升
高,血瓜氨酸等多种氨基酸升高的患者应考虑NICCD的可能,结合SLC25A13
基因突变分析被认为是确诊NICCD的可靠手段。患者的两个SLC25A13等位基
因均有致病性突变即可确诊本病。
2的诊断目前尚无有关CTLN2的诊疗指南。CTLN2的诊断可参考
以下几点:①喜食富含豆类、高蛋白质和高脂的食物,厌食富含糖类的食物;②
一般营养状况差,BMI明显偏低;③临床表现为发作性神经精神系统症状;④
实验室检查显示高瓜氨酸血症和高氨血症;⑤肝活组织检查常表现为脂肪肝;⑥
基因检测为SLC25A13位点突变。
鉴别诊断
对于NICCD患儿,除了与婴儿肝炎综合征中感染相关的疾病及肝外胆道梗阻
(如先天性胆道闭锁、胆总管囊肿)相鉴别外,还需要与其他引起肝内胆汁淤积的
疾病加以鉴别;对于CTLN2,需与各种原因肝硬化所导致的肝性脑病、瓜氨酸血症
Ⅰ型等疾病相鉴别。
1.进行性家族性肝内胆汁淤积症包括Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。临床表现相似,但一
般来讲,该病一般不会有氨基酸异常、低血糖、血清蛋白降低。此外,该病Ⅰ型和
Ⅱ型的谷氨酰转肽酶水平正常也是鉴别要点。还可进行基因分析鉴别。
le综合征该病可表现为胆汁淤积,是累及多系统(肝、心脏、肾、椎
骨、眼等)的常染体显性遗传病。有特殊面容及其他多系统的特征性改变,肝脏
穿刺(肝内胆管发育不良)及基因检测可确诊。
3.先天性胆汁酸合成障碍可表现为新生儿期即可出现的胆汁淤积,但该病不会
有低血糖、甲胎蛋白显著升高、血清蛋白降低及氨基酸代谢异常等特点,血清胆汁
酸水平正常或极低以及胆汁酸成分分析有助于鉴别。
4.瓜氨酸血症Ⅰ型主要与精氨酸琥珀酸合成酶(argininosuccinatesynthetase,
ASS)基因突变有关,其血液中瓜氨酸水平升高更明显,基因检测确定为ASS1基因
突变。
治疗
的治疗主要包括饮食调整和对症治疗。NICCD患儿需改用无糖配
方奶和(或)强化中链三酰甘油(MCT)的治疗奶粉。同时补充脂溶性维生素(包
括维生素A、D、E、K)。熊去氧胆酸可用于利胆。大部分患者预后良好,症状可在
1岁内缓解,个别患者预后不良。
2的治疗
(1)饮食治疗:适当降低糖类在总热量的占比、适当提高蛋白和脂类的占比;
如血氨明显升高者,则需要控制蛋白质的摄入量。
(2)补充丙酮酸:丙酮酸钠可通过酸脱氢酶反应将细胞质内的NADH氧化为
NAD+,为三羧酸循环的底物提供能量,同时改善Citrin缺乏所导致的氧化应激。有
个案报道显示口服丙酮酸钠(4.5~8g/d)可减少CTLN2患者高氨血症发作。
(3)脑病发作时治疗:由CTLN2的代谢特点可知,饮酒、含糖食物及某些药
物可诱发或加重CTLN2患者的临床症状。常规治疗肝性脑病的方法,如高糖类、低
蛋白饮食以及输注富含高糖的溶液,均不能用于CTLN2患者的治疗。精氨酸能改善
高氨血症和瓜氨酸血症,可能对治疗CTLN2有效。
(4)肝脏移植:肝移植是目前公认对本病最有效的治疗方法。可以预防高氨血
症导致的相关脑病出现,纠正代谢紊乱,改善嗜好高蛋白的饮食习惯。
诊疗流程(图18-1)
1岁以内起病后发病
临床表现为黄疸、血生化提示血清
总胆红素和直接胆红素升高、血瓜
氨酸等多种氨基酸升高
临床表现为发作性神经精神系统
症状、高瓜氨酸血症和高氨血症、
肝活组织检查提示为脂肪肝
SLC25A13基因检测
无
有双等位基因突变
确定诊断
怀疑NICCD
怀疑CTLN2
表达减少或不表达
Citrin蛋白分析
正常
确定诊断
考虑其他诊断
图18-1瓜氨酸血症Ⅱ型诊疗流程图
参考文献
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