医学创新２０１０年２月　笫７卷第６期　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｃｈｉｎａ．Ｆｅｂｒｕａｒｙ．２０１０．Ｖｏ１．７　Ｎ０．６　·１９１·　

述·　

新生儿高胆红素血症防治进展　

沈洋王玲　

【关键词】　新生儿高胆红素血症；　防治；进展　

胎儿期红细胞破坏后产生的胆红素经胎盘被母亲肝脏　

代谢后排　体外，生后新生儿则白行处理胆红素代谢，当胆　

红素产量大于排泄量时即出现了新生儿黄疸。新生儿黄疸　

是新生儿时期常见症状，约２／３新生儿在生后早期会出现黄　

疸，而严重新生儿高胆红素ｍ症（ｎｅｏｎａｔａｌ　ｈｙｐｅｒｂｉｌｉｒｕｂｉｎｅｍｉａ，　

ＮＨＢ）发生率足月儿为１０．５％、早产儿为２５．３％　，东亚地　

区ＮＨＢ的发生率和严重程度都较门种新生儿高　Ｊ。近年随　

着ＮＨＢ研究的不断深入，对其诊断和治疗标准都有了新的　

改进，现综述如卜。　

ｌ　ＮＨＢ的诊断和干预标准　

既往我们借用欧美国家２２０．６　ｔｘｍｏｌ／Ｌ和２５６．５￣ｍｏｌ／Ｌ　

（１　ＩｘｍｏＬ／Ｌ＝０．５８５　ｍｇ／ｄ１）作为足月新生儿和早产儿ＨＢ的　

诊断标准。近年来，各地对足月新生儿黄疸进行了前瞻性调　

查。２０００年我国新生儿黄疸流行病学调查显示足月正常新　

生儿　清胆红素平均峰值高于既往报道的局部峰值，更明显　

高于西方国家的新生儿　。２００１年我国新生儿黄疽干预推　

荐方案指Ｉ叶ｌ新生儿黄疸的诊断用词为日龄胆红素值，足月新　

生儿凡日龄总胆红素值达到或超过“考虑光疗”或“光疗”值　

的新生儿黄疸确定为新生儿非生理性黄疸或ＮＨＢｌ４　Ｊ。国内　

外学者一致认为ＮＨＢ诊断标准应随总胆红素的峰值在不同　

时间有不同标准，或应检测“小时总胆红素值”。２００４年美国　

儿科学会高胆红素ｍ症委员会提ｆｆＪ凡　总胆红素≥小时＿ｌ０ｌ　

清总胆红素值第９５百分位数应作为干预标准，并将黄疸的　

诊断标准与干预标准统一＿５　Ｊ。２００８年欧美专家“对新生儿黄　

疸的专家共识”及以列“新生儿黄疽指导方针”都提ｆ十｛以小　

时胆红素值作为干预标准，都以≥小时ｆ０Ｉ清总胆红素值第９５　

百分位作为干预的标准　ｊ。ＮＨＢ适用于≥第９５百分位的　

小时胆红素值。　

２　ＮＨＢ的分子生物学研究进展　

胆红素葡萄糖醛酸转移酶催化非水溶性胆红素，在肝脏　

内质网转化为水溶性胆红素葡萄糖醛酸脂，而被排人胆道。　

已知肝脏葡萄糖醛酸转移酶１Ａ１（ＵＧＴ１Ａ１）参与胆红素的结　

合反应，ＵＧＴＩＡ１基因编码区出现突变，则导致ＵＧＴ酶的结　

作者单位：５３６０００广西医科大学第九附属医院　

通讯作者：王玲　

构异常，从而使酶催化结合反应能力降低或缺失　Ｊ。　

ＵＧＴ１Ａ１第一外显子的一个较常见的多态性为２１　１号核苷酸　

Ｇ—Ａ突变。２００２年，Ｙａｍａｍｏｔｏ报道　日本新生儿高胆红素　

血症Ｇ７１Ｒ突变等位基因频率为０．３９，明显高于非高胆红素　

血症组０．１７。同年我国首次报道ＵＧＴ１Ａ１基因的Ｃ１ｙ７１Ａｘｇ　

错义突变可能是，’　。西新￣ＪＬｋＴ：延性黄疸原因之一¨　。　

红细胞葡萄糖一６一磷酸脱氢酶（Ｇ一６一ＰＤ）缺乏症是　

我国华南新生儿病理性黄疸常见病因。２００２年黄　

庆山发现ＵＧＴ１Ａ１编码区突变纯合子与Ｇ一６一ＰＤ缺乏共存　

时ＨＢ的危险性增高　。符雯萍等　指出Ｇ一６一ＰＤ缺陷　

同时存在Ｇ７１Ｒ突变使ＮＨＢ发病增加，单一Ｇ一６一ＰＤ缺陷　

或单一存在Ｇ７１Ｒ突变与ＮＨＢ发病无关，其与Ａ３８８Ｇ突变对　

ＮＨＢ发病同样存在协同作用。　

３　ＮＨＢ的病因和高危因素　

严重的ＨＢ在健康足月的新生儿中很少发生。ＮＨＢ的　

发生受多种因素影响，包括种族、孕周、分娩方式等，其中以　

同生因素最重要。丁国芳等指出母喂养、母亲妊高征、出　

生体重下降和生后红细胞压积增高，是影响ｍ清胆红素水平　

重要潜在因素　１　３｝。王雪梅　指出剖宫产可能是引起ＮＨＢ　

的原因之一。２００８年陈宝昌等　指出产式、开奶延迟、喂养　

方式、低血糖等成为ＮＨＢ发病独立高危围产因素，这些高危　

因素相互作用，其中关键环节为开奶延迟、热量摄入不足。　

母亲汁分泌延缓、新生儿开奶延迟，影响正常肠道菌的　

建立，减缓胃肠蠕动，不利于胎粪及时排　，胆红素肠肝循环　

增加；再者，延迟开奶更易引起新生儿低　糖和生理性体质　

量下降过度，影响胆红素的正常代谢　。　

２００１年我国新生儿黄疸干预推荐方案指出在以下情况　

下新生儿黄疸易发生胆红索脑病：（１）存存胆红素脑病高危　

因素的足月新生儿，其总胆红素值已达“光疗失败换血”或已　

达“换血加光疗”标准；（２）有形成胆红素脑病高危因素的早　

产儿，其总胆红素值已接近或超过“换　’标准　。如具备这　

两条特征时易于发生胆红素脑病，此时需要积极、及时处理。　

方案指出新生儿溶血、窒息、缺氧、酸中毒（尤其是高碳酸血　

症）、败血症、高热、低体温、低蛋白血症、低』ｆ『【糖等为形成胆　

红素脑病的高危因素。高危因素是增加神经细胞毒性作用　

的一种诱因，高危因素越多重症ＨＢ机会愈大。　

．１９２．　中国医学创新２０１０年２月　第７卷第６期Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｃｈｉｎ—ａ　Ｆｅｂｒｕａ￣．．２０　：　鱼　

４　ＮＨＢ的防治措施　（镇静、保暖、供ｍ加温）、保证出口管道通畅（及时调整体位　

对出生７　ｄ内的同生　４．１重视围生因素，促进胆红素排泄或肝素化生理盐水冲洗）、换血前、中、后监测ｍ常规、血气分　

析、电解质及生化检查。　

４．５基因治疗２０世纪８０年代中期，研究者发现ＨＯ有两　

期新生儿，重视与其ＮＨＢ相关的同生因素，如胎龄、母缺　

乏、出生后头３　ｄ体重下降、宫内窘迫史，尽量避免手术产和　

不必要的同产用药。积极监测胆红素，早期预测ＮＨＢ、早期　

开奶或增加哺，增加肠蠕动并辅助益生菌治疗，促进胆红　

素排出，减少肠肝循环。　

４．２　ｍ红素加氧酶抑制剂　血红素加氧酶（ｈｅｉｎｅ　ｏｘｙｇｅｎａｓｅ，　

种同工酶ＨＯ　和ＨＯ一，它们直接受基因调控而决定胆红素　

生成量，从而影响Ｊ舡清胆红素水平。通过对ＨＯ基因片段分　

析，发现除了底物血红蛋白外，其他ＩｆｌＬ红素类似物（如　

ＳｎＭＰ）、氧化剂（如Ｈ　Ｏ　）、紫外线、巯基化合物等诱导剂也　

ＨＯ）是皿红素代谢产生胆红素的限速酶。大多数金属卟啉　

是ＨＯ催化部位的有效竞争性抑制剂，它们包括锡一原卟啉　

（ＳｎＰＰ），锡一中卟啉（ＳｎＭＰ），锌一原卟啉（ＺｎＰＰ），锌一中卟　

啉（ＺｎＭＰ），铬一原卟啉（ＣｒＰＰ）及钴一原卟啉（ＣｏＰＰ）。其中　

锡一中卟啉（ＳｎＭＰ）是目前美国食品和药物管理局认可用于　

临床唯一的　红素类似物，其为ｍ红素的结构类似物，血液　

中的ＳｎＭＰ可很快被肝、脾、肾（ＨＯ活性最高）吸收，且特异　

性地与ＨＯ的催化位点紧密结合，从而抑制ＨＯ活性。注射　

ＳｎＭＰ可预防Ｇ一６ＰＤ缺陷导致的新生儿高胆红素巾【症的发　

生，甚至不需监测ｆ『ＩＬ清胆红素水平而提早　院　…。ＳｎＭＰ还　

可替代换ｍ疗法，在ＨＢ发展过程中的任何时候快速阻断ｍ　

清胆红素水平进一步升高，防止胆红素脑病发生　。　

４．３光疗的改进光照疗法能有效降低ｍ清胆红素水平，　

使用方便、副作用小，存临床得到广泛应用，至今仍为ＮＨＢ　

的“标７伟”疗法。常用光疗器的光源有１３光管、冷白光管、蓝　

光管、“特殊蓝光”等荧光管。目前市场上最有效光源为“特　

殊蓝光”荧光管及发光氮化镓二极管。“特殊蓝光”荧光管与　

一般蓝光管相比其蓝绿光辐照更多，并且它之所以最有效是　

由于其所提供的光源大多数都是属于蓝绿光谱范围的，蓝绿　

光易于穿透皮肤使胆红素吸收度最大。　

传统主要采用蓝光箱进行治疗，副作用较多，可产生皮　

疹、腹泻、破坏ＤＮＡ分子、损伤视网膜等不良作用。目前采　

用蓝光毯具有疗效好、使用方便、副作用少的优点，得到广泛　

推广。其光导纤维将波长５００　ｎｍ的绿光源引人，含２４００股　

光纤，分散于光导纤维上，光疗时将蓝光毯垫于或包裹于患　

儿躯干，采用双面光纤毯能增加光照剂量１００％。光疗时患　

儿体温易于控制，不影响医疗及护理操作，也适用于家庭光　

疗，且不直接照射患儿脸部，值得推广¨　。　

４．４改良的同步换【ｎ【法近年来多采用外周动静脉同步换　

血的Ｗｉｅｎｅｒ法，克服了过去经脐静脉“抽血一注血”导致患　

儿平均动脉压和脑血容量、颅内压波动，且可发生肝坏死、坏　

死性小肠结肠炎等严重并发症　。目前提倡采用三输液泵　

控制全自动换ｍ法　，此法不需要直接经脐静脉插管及脐　

静脉输血，避免了脐静脉穿孑Ｌ、ｍ栓、心脏停搏及感染等严重　

副作用，缩短了换『『Ｊｌ时间。尤以桡动脉、颞浅动脉换ｍ法更　

为简便易行，创伤小，安全有效，无副作用，还可保留留置针　

再用，已在临床广泛使用。同步换血期问应重视术前准备　

可使其瞬间表达提高３～５倍。９０年代中期开始，对新生儿　

黄疸的基因治疗已起步。日本Ｈａｎｓｅｎｌ２　已存深入研究ＨＯ　

同丁酶氨基酸序列中活性部位后，试用定点诱变方法，将具　

有催化活性的某一氨基酸残基替代，使ＨＯ同ｌＴ酶失去对底　

物Ｉ仉红蛋白的催化活性，只具有结合活性，从而减少胆红素　

产生，以防治新生儿黄疸。　

虽高浓度的ｍ清胆红素有毒性作用，但在生理状态下，　

它又弥补了新生儿酶类抗自由基之不足。总之，掌握好新生　

儿高胆红素ｍＬ症的干预指标，同时在其发展过程中，根据血　

清胆红素水平和新生儿本身的生理病理状态综合应用各种　

方法，达到防治胆红素脑病发生的目的。此外，存治疗过程　

中应积极寻找并去除病因、加强护理、补充足够能量和水分，　

纠正缺氧和酸中毒，避免应用使　清游离胆红素增加的药　

物。相信随着各种理论和技术的不断发展和交互作用，ＮＨＢ　

的防治措施会有进一步的优化和创新。　

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（收稿日期：２００９—１２—０９）　

（本文编辑：程旭然）　

合成致死原理及其研究进展　

冯韵霖李利民　

【关键词】合成致死；原理；果蝇　

合成致死研究起源于果蝇。１９２２年Ｂｒｉｄｇｅｓ　首次观察　

到具有ｐ（１和Ｐｄｒ双突变的果蝇不能存活。陆续报道的ｐ（｛一　

ｐｄｒ、ｆｕ—ＣＶ、Ｋ—ｐｎ—ｐｎ和Ｈｎｒ３一ｒｙ６等系统均为影响果蝇眼　

睛颜的基因。当时认为是“一种荩因是另一种基因的‘特　

异增强物’或‘特异抑制物…。１９６４年正式提　“合成致死　

（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｌｅｔｈａｌｉｔｙ）”的概念以描述染体上不同基因之间　

的互补忤致死作用　。之后利用该原理在酵母细胞中确定　

变基因中筛选ｍ了４３种与ｂｎｉｌ合成致死的基因。更大规模　

的ＳＧＡ分析利用１３２种查询基因筛选出含１０００个基因的交　

互作用网络。其初步分析发现复杂生物通路中的基因最有　

可能｝｝Ｊ现合成致死，尤其是与ＤＮＡ复制和细胞骨架相关的　

通路　。ＳＧＡ合成致死筛选还发现功能相同或相似的基因　

具有集现象，而且功能不同的基因集合彼此分开，提示相　

同复合物的组分之间存在的合成致死关系具有高度相似　

性　Ｊ。还有一种方法为“利用基因芯片的合成致死分析”　

（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ—ｌｅｔｈａｌｉｔｙ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｂｙ　ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ，ＳＬＡＭ）　，该方法　

了大量与细胞极化、蛋Ｆ］分泌、ＤＮＡ修复等多种生理过程相　

关的基冈　。　

传统方法的缺陷在于每次的分析数日有限，无法满足全　

基因组分析的要求。２００１年Ｔｏｎｇ等　提ｍ“系统性基因分　

析法”（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ　Ｇｅｎｅｔｉｃ　Ａｎａｌｙｓｉｓ，ＳＧＡ），开创了全基因组合成　

致死研究的先河。该方法以一个已知基因作为查询基因，用　

直接在酵母基因剔除文库（ＹＫＯ　ｐｏｏ１）中引入查询基因突变，　

杂交后利用荧光蛋　报告基因可以直接挑选　含有与查询　

基因合成致死基因突变的细胞株，从而确定具体的基ｌ太１突　

变。其优势在于观察简便快速，可以高通量进行。在模Ｊ＝　生　

物中制造对应人类肿瘤细胞的基因突变，利用合成致死的原　

理也可能发现特定基因突变背景下对肿瘤细胞具有特异性　

携带该基因突变的酵母细胞株与携带其他不同基因突变的　

细胞株分别杂交，筛选｝｛Ｉ携带双突变的细胞株后根据其存活　

情况确定　与查询基因合成致死的基因，最终从４６７２种突　

作者单位：１００００５中囝医学科学院，基础医学研究所　

通讯作者：李利民　

杀伤作用的药物或药物靶点　Ｊ。　

随着方法学的发展，合成致死研究逐渐在哺动物细胞　

中得以进行，其概念由基因间的相互关系推广至基因与药