中国当代医药2018年9月第25卷第26期窑封面报道窑

出生缺陷产前诊断是多学科复杂系统工程

要访北京协和医院妇产科刘俊涛教授要要

以野健康中国袁妇女健康冶为主

题的野2018年林巧稚妇产科学论

坛暨第十四届妇产科华润会议7

次会议理论联系临床实际

月19日至22北京举行冶

袁突出人

遥本

文理念袁覆盖了我国妇产科学领域

重点临床内容袁以专题讲座尧病例

分析尧专家面对面等多种形式开展

学术交流遥北京协和医院妇产科刘

俊涛教授在题为叶染体病的产前

筛查和产前诊断曳的报告中袁介绍

了当前我国出生缺陷所面临的严

峻形势袁分享了产前筛查和产前诊

断的最新研究进展遥

我国是出生缺陷高发国家

刘俊涛教授首先介绍说袁出生

缺陷是指新生儿出生时就存在的

外表或内部结构异常或功能异常袁

包括解剖结构尧组织结构尧细胞结

构和分子结构等各种异常遥全世界

每年有85%500多万缺陷婴儿出生袁

陷高发国家

在发展中国家

袁每年新发出生缺陷患

遥我国是出生缺约

儿90万例袁其中先天性心脏病超

过13万例袁神经管缺陷1.8万例袁

唇颚裂3.52.3万例袁先天性听力障碍

生时临床明显可见的出生缺陷约

万例袁唐氏综合征2.5万例袁出

25万例

出生缺陷是我国婴儿死亡的

遥

主要原因遥2000年全国婴幼儿死

亡率为千分之32.2袁其中出生缺陷

占12.5%曰2011年袁全国婴幼儿死

亡率为千分之12.1袁其中出生缺陷

占19.2%袁占比不断提高遥出生缺

陷也是我国儿童残疾的主要原因遥

约30%的出生缺陷患儿5岁前死

亡袁40%终身残疾遥在我国现有的

刘俊涛教授在作学术报告

8000

占全部残疾的

多万残疾人中

9.6%曰

袁先天性残疾约

在全国998万

智力残疾中21.36%遥

庭和社会带来了巨大经济负担

同时袁袁先天性智力残疾占出生缺陷给患儿家

遥我

国每年因神经管缺陷儿出生带来

的疾病负担超过2亿元袁每年新发

先天性心脏病患者生命周期总疾

病负担超过126亿元曰每年新出生

的唐氏综合征患儿袁生命周期总疾

病负担为100亿元曰2003年我国

所有存活的唐氏综合征患者袁一年

的疾病经济负担超过50亿元遥

刘俊涛教授说袁出生缺陷发生

的原因十分复杂袁主要是遗传因素尧

环境因素或者两者共同作用的结

果遥环境因素致畸作用早在20世

纪40年代就已经被确认袁其中包

括高温尧高热尧放射性等物理因素

和药物尧农药化肥等化学因素以及

病原体感染之类的生物因素等遥在

各种先天性胎儿异常中袁单基因异

常占5%袁15%至20%袁

多基因或多因素占

外界及宫内环境影响占染体异常占

65%至75%遥

10%袁

遗传因素引起的出生缺陷根据发

CHINAMODERNMEDICINE

文图/叶中国当代医药曳主笔潘锋

生原因尧部位和遗传方式可分为3

大类袁单基因遗传病尧多基因遗传

病和染体畸变遗传病遥以染体

病为例袁染体病是由染体畸变

造成的袁即由于染体的数目或结

构发生改变而引起的遗传性疾病袁

包括常染体病和性染体病遥我

国每年出生活婴中染体异常者

约为0.3%遥染体数目异常包括

三倍体或多倍体袁常染体三体异

常袁性染体数目异常等遥染体

结构异常包括染体微缺失异常袁

染体片段易位尧倒位尧重复等异常袁

总体发生率约占足产月的1/250

至1/300遥

刘俊涛教授强调袁由于21三

体尧18三体的胎儿能够存活到足

月袁因此也受到临床高度关注遥如

唐氏综合征是最常见的新生儿染

体病袁每800个至1000个宝宝

中会随机出现1例遥唐氏综合征表

现为严重的智力和体格发育缺陷袁

无法治疗袁平均IQ在50左右袁相

当于8岁或9岁的孩子袁40%合并

有先天性心脏病袁白血病发病率比

正常孩子高15倍袁目前唐氏综合

征患者平均寿命已达60岁左右袁

唐氏综合征是一种出生后严重致

愚致残疾病遥

产前筛查模式不断丰富

刘俊涛教授指出袁减少出生缺

陷袁预防比治疗更重要遥世界卫生

组织倡议有效降低出生缺陷首先

要做好产前筛查和诊断遥他接着

说袁从以年龄为指标的产前筛查到

中孕期血清筛查尧早孕期超声及血

清学联合筛查袁再到早中孕期联合

筛查尧早中孕期序贯筛查尧胎儿游

25No.26September20181Vol.

窑封面报道窑中国当代医药2018年9月第25卷第26期

离DNA检测袁近年来产前筛查技

术进展非常快

了怀有染体异常特别是

1984年Merkate遥等首次报道

DS胎

儿的孕妇袁其血清AFP水平偏低袁

此后发现茁-HCG袁uE3等以胎盘

分泌为主的蛋白袁在孕妇血清中的

含量水平可作为中孕期筛查指标袁

中孕期筛查成为一种基于血清学

的多指标联合筛查方法遥中孕期筛

查主要针对低龄孕妇开展袁每个指

标在不同遗传病中有所不同AFP

三体下降

在唐氏综合征下降袁如

35%袁13三体轻度升高

25%袁18

遥

但临床实践发现如果仅单独用以

上某个指标进行唐氏综合征筛查

检40%袁出率较低袁大约只有30%至

合计算风险则遗传病检出率将大

如果同时检测几个指标袁联

大增加遥不同的联合筛查方案检出

效率不尽相同uE3袁目前

15~20

三项指标组合的三联筛查AFP尧HCG尧

+6

周的孕妇进行筛查总体检

袁对

出率为60%至70%袁假阳性率5%遥

三联筛查也是目前国内最流行的

产前筛查模式袁二联或三联筛查的

筛查对象是低年龄和低危所有孕

妇袁筛查模式是外周取血并根据结

果进行风险计算遥

刘俊涛教授介绍袁早孕期筛查

是一种血清学与超声结合的新的

筛查模式13袁筛查孕周提前至11~

垣6

周遥引入超声对胎儿颈后透明

带测量渊NT冤和胎儿鼻骨测量袁这

种新模式在假阳性率相同的前提

下检出率较高遥早孕期联合筛查也

有多种方案袁血清筛查指标主要有

妊娠相关蛋白茁-HCGA渊PaPP-A冤和

联合NTPaPP-A

等袁理想的筛查方案是Free

联合Free

NT

查袁

联合

三联或四联的中孕期筛查可得

PaPP-A的早孕期血清筛茁-HCG遥

到孕妇最终风险值96%袁袁

查是产前筛查一种新模式

假阳性率为2%遥筛查检出率为分层序贯筛

袁NT联

合PaPP-A早孕期筛查袁对极高危

病例要进行产前诊断曰对中间值病

2CHINAMODERNMEDICINEVol.

例要进行三联或四联中孕期筛查袁

共同风险计算后的高危病例要进行

产前诊断袁共同风险计算低危病例

可继续妊娠曰对极低危病例可继续

妊94%袁娠遥这一筛查模式检出率为

的超声支持和准确的孕周信息

假阳性率2%袁但需要高质量

测技术

20世纪初

渊NIPT冤

袁

开始应用于产前筛

无创DNA产前检遥

查遥使用NIPT新技术精准筛查大

幅提高了染体病检出率袁如21

三体检出率达到99%袁18三体检

出率达到96.8%袁13三体检出率

达88.6%袁到92.1%袁X

出率达到

其他

93.8%袁

X或单

与早中孕期联合

Y体染体异常检检出率达到

筛查90%的检出率相比都有了很

大的提高遥NIPT筛查假阳性率21

三体为13

其他

三体为0.03%袁18三体为0.15%袁

21尧18尧13X或Y

0.2%袁X单体为0.12%袁

0.43%袁

三染体异常为体复合假阳性0.12%袁率为

假阳性率约为

而传统超声和血清学筛查

5%左右遥但NIPT

只是筛查技术而不是诊断技术遥

常见产前诊断方法

刘俊涛教授说袁产前筛查的目

的是为了早期诊断胎儿染体病袁

目前临床开展的常见的产前诊断

方法有经羊膜腔穿刺袁经腹绒毛穿

刺和脐血穿刺等遥

17~21经羊膜腔穿刺一般在妊

快速诊断可以保证胎儿没有最常

周在超声引导下进行遥产前娠

见的特定染体数目异常袁但不能

代替正式核型分析结果遥

11~14经腹绒毛穿刺通常在妊娠

以和羊水穿刺后取得的细胞同样

周进行袁取得的绒毛细胞可

进行各种染体分析袁染体制备

过程有直接压片或简单培养分析

及完全培养后分析等方法袁其中后

者的分析结果被认为与直接胎儿

细胞染体分析结果更一致袁并有

更低的假阳性率遥

脐血穿刺是在超声引导下经

No.26September2018

腹穿刺袁最常见的适应症是怀疑有

血型不合性胎儿溶血B19尧细小病毒

贫血的病因诊断

感染或胎儿水肿相关的胎儿

22

体快速诊断或分子遗传诊断

周之后的胎儿核型分析袁也可用于妊娠尧

袁

染

以及

妊娠后期快速评价有无胎儿染

体异常遥刘俊涛教授指出袁产前染

体病诊断需要经历野筛查要诊

断冶两个阶段袁主要是针对高危人

进行穿刺诊断袁临床取材取样措

施也被称为介入性产前诊断技术遥

不同的介入取材操作都存在一定

风险袁不仅有一定的创伤而且存在

流产机率袁还要根据不同妊娠阶段

和不同临床问题区别选择遥

刘俊涛教授说袁年龄是最早的

孕妇筛查指标袁如唐氏综合征产前

筛查袁分娩年龄35岁往往作为产

前筛查的第一个指标或风险切割

值袁但仅依据孕妇年龄的产前筛查

策略是不够的袁ACOG2001年明确

提出对所有分娩年龄大于35岁的

产妇建议进行产前诊断袁包括羊膜

腔穿刺联合羊水细胞核型分析遥我

国2001年颁布实施的叶母婴

法曳建议对所有年龄大于35岁的

初产妇进行产前诊断遥

刘俊涛教授介绍袁需要产前筛

查和诊断的孕产妇包括院一是预产

期年龄大于等于35岁的孕产妇袁

胎儿染体异常概率随产妇年龄

增加而增加袁大约50%染体异

常是由21三体引起曰二是产前筛

查存在风险高危的孕产妇袁如NT尧

血清学筛查尧NIPT提示高风险结

果曰超声提示胎儿结构异常袁需要

排除染体异常曰生育过染体异

常的孩子或有过染体异常妊娠

史袁如一对父母在有完全性非整倍

染体三体孩子出生后袁与其他父

母相比每个后续孩子染体数值

异常风险增加1%曰孕妇本人或丈

夫有染体病袁在父母双方之一染

体存在易位尧倒置或插入的情况

下袁染体不平衡畸变可能性会增

加遥三是家族性基因遗传病诊断清

25

中国当代医药2018年9月第25卷第26期窑封面报道窑

楚的孕产妇等遥存在上述情况的袁

都需要在产前阶段取得胎儿组织

进行染体分析遥

产前诊断新技术不断涌现

刘俊涛教授说袁近30年来产

前诊断技术发展迅猛袁新技术新方

法不断涌现袁产前诊断技术已经从

细胞遗传学发展到分子细胞遗传

学袁染体核型分析尧FISH尧PCR尧

染体微阵列技术渊CMA冤尧多重

连接探针扩增技术和高通量测序

技术渊NGS冤等相继在产前诊断中

得到应用遥

染体核型分析又被称为染

体显带袁可用于检测较大的染

体区域改变袁如易位尧大片段缺失

或非整倍体等遥进行染体核型分

析时袁通常需要从孕妇外周血中获

得淋巴细胞进行体外培养袁并在有

丝分裂原的作用下刺激其细胞分

裂遥通常在一套单倍型的23条染

体上可以观察到大约400个条

带袁单条染体条带可含有600万

个碱基对的DNA袁约150个基因遥

染体核型分析是在全基因组层

面上分析各组染体有无形态尧数

目尧结构尧位置异常袁是一种传统的

经典产前诊断方法袁但存在出具报

告时间长尧分辨率低等问题遥

FISH

FISH技术是通过荧光标记的

体片段有无或位置信息

探针袁定性定位检测特定染

袁可用于

计数和定位染体大片段异常袁该

技术大幅度提高了染体分析的

敏感性尧特异性和分辨率遥FISH可

以用于有丝分裂中期染体和间

期细胞核遥中期FISH技术可以识

别大的染体异常袁包括缺失尧重

复尧易位以及更小的染体微缺失

和重复遥当不能获得分裂期细胞时

则可采用间期FISH袁该技术提高

了FISH探针的分辨率遥间期FISH

的优点是分辨率高于中期FISH袁

能够直接检测标本袁无需培养细

胞袁操作更快捷袁可用于石蜡包埋

的切片遥间期FISH对于各种非整

倍体产前诊断具有特殊价值18

体异常能快速获得结果以便做

三体尧21三体尧13三体及性染袁如对

出决策遥但与中期FISH相比袁间

期FISH不能观察到染体本身袁

因此不能提供有关整个染体数

目和结构的信息遥FISH是快速诊

断技术经典袁但诊断疾病需要很高

的定向性和诊断疾病覆盖面不大

是其主要问题遥

的基因组拷贝数分析技术

CMA是以微阵列为技术基础

袁CMA

具有高灵敏性和高特异性特点袁能

够提供大量有价值的临床信息袁极

大地提高了遗传异常疾病检出率CMA遥

体现在

在产前诊断领域的明显优势

袁一是具有高分辨率袁能检

出更多有临床意义的遗传异常CMA袁

体不平衡改变

能识别小于

袁而核型分析不能发

100kb的染

现小于5Mb的染体异常遥研究

显CMA示与染体核型分析相比袁

例中增加

能够在胎儿超声结构异常病

6%异常检出率袁在高龄

或产1.7%前筛查高风险病例

培养袁

异常检出率中增加

检测周期缩短到

遥二是无需细胞

2~3天袁且

对培养困难的细胞也能够检测遥三

是能够提供客观和自动分析结果遥

但CMA还存在成本较高袁不能检

测平衡易位等拷贝数没有变化的

染体异常袁对数据结果分析和验

证要求较高等方面的局限性遥尽管

存在一定局限性袁但CMA技术提

高了人类对遗传疾病的认识水平袁

是分子细胞遗传学技术最新发展

方向遥2017年美国妇产科学会和

美国医学遗传学会均更新了CMA

在产前诊断中的临床应用指南袁随

着研究的深入和技术成本降低CMA

景遥全基因组芯片是最精确的全基

将有着良好的临床应用前袁

因组染体小片段含量分析袁主要

针对染体微小改变袁分辨率最

高袁但缺乏核型分析的形态性检

查遥目前袁染体核型分析尧FISH尧

全基因组芯片技术是三大主要染

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体病产前遗传诊断技术遥

刘俊涛教授指出袁出生缺陷产

前诊断是综合多学科的复杂系统

工程袁从纵向分析袁该工程开始于

妊娠前袁贯穿整个妊娠期袁直到新

生儿期才能确诊曰从横向分析袁涉

及多个学科专业袁包括产科尧胎儿

超声尧遗传尧儿科尧病理等遥站在国

家层面上袁要从出生缺陷整体防治

角度出发袁以常见尧多发且严重影

响儿童或成年后生活质量的病种

为切入点袁建立起贯穿孕前宣教袁

孕期各种精准筛查诊断及袁产

后针对新生儿疾病筛查和早诊早

治的多环节尧全链条尧多层次的出

生缺陷系统性防治工程袁才能显著

降低我国出生缺陷疾病发生率遥建

立和完善全链条防治系统工程袁需

要在孕前尧产前及出生后各个相应

环节袁建立指南及临床路径袁实现

规范化管理袁通过开展相关筛查和

诊断技术质量控制评价袁推动关键

技术和关键理念创新研究袁依托优

势单位建立全国相关人员培训体

系袁并在一定地区实施数个出生缺

陷综合防治干预服务包或策略包袁

发挥全国性示范效应遥通过不同层

面和不同纵深的防控措施的

开展袁相互配合支撑才能最终形成

全国层面上的强有力的出生缺陷

综合防治网络体系和系统管理工

程袁从整体上降低多种严重出生缺

陷疾病发生遥

专家简介

刘俊涛袁主任医师袁教授袁博

士生导师曰现任北京协和医院妇

产科副主任袁妇产科产科中心主

任兼妇产科学系副主任遥长期从

事产科危急重症的诊治袁遗传咨

询袁多种常用产前诊断新技术的

研究和临床应用遥任国家卫生健

康委员会全国产前诊断技术专家

组成员袁北京市产前诊断技术专

家委员会委员袁中国优生科学协

会医学遗传学专业委员会第一届

副主任委等遥

25No.26September20183Vol.