实用药物与临床２０１４年第１７卷第１期Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ　Ａｎｄ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｒｅｍｅｄｉｅｓ．２０１４．Ｖｏ１．１７．Ｎｏ．１　・７９・　

３．６药物配伍注射用头孢哌酮／舒巴坦钠与氨　

化医学理论知识，培养临床思维能力，增进与患　

者和医护人员的交流，为患者提供个体化的药学　

监护。　

参考文献　

支气管扩张症诊治专家共识编写组，支气管扩张症　

诊治专家共识［Ｊ］．中华结核和呼吸杂志，２０１２，３５（７）：４８５—　

４９２．　

溴索注射液、左氧氟沙星注射液均存在理化配伍　

禁忌　引，因此，联合应用时，应在两种药物之间问　

隔使用生理盐水或避免序贯滴注，以免出现药物　

反应。　

３．７其他头孢哌酮／舒巴坦钠可出现双硫醒样　

反应　，用药期间避免饮酒；左氧氟沙星可导致肌　

腱炎和肌腱断裂，一旦出现疼痛或炎症，立即停药　

并休息患肢。虽然发生几率不高，也要引起注意，　

否则产生严重后果。　

王丽娟．１０６例老年支气管扩张症患者感染加重期病原菌与　

耐药性分析［Ｊ］．吉林医学，２０１１，３２（５）：８４８—８５０．　

马利军，吴纪珍，牛红丽，等．氨溴索对头孢哌酮／舒巴坦肺转　

临床药师在临床指导用药时，应与医生一起　

在临床一线，参与整个治疗过程，根据患者病情的　

变化，提出药物使用的合理建议，指导用药方案的　

调整，特别是老年患者，一定要根据老年体的病　

理、生理特点进行全面监护。目前，临床上使用药　］Ｊ］Ｊ　｛　

运作用的临床研究［Ｊ］．中国新药杂志，２００３，１２（１）：６１－６３．　

方海燕，刘丽娜．左氧氟沙星注射液诱发癫痫ｌ例分析［Ｊ］．　

中国药师，２００９，１２（１）：１１２．　

徐小玲，陈俊英，段廷莉．盐酸氨溴索注射液与注射用头孢哌　

酮钠舒巴坦（舒普深）存在配伍禁忌［Ｊ］．医学信息，２０１２，２５　

］］Ｊ　

（３）：４８０．　

物开始时大部分是经验用药，微生物学检查和药　

敏试验也不够及时，用药方案的调整欠规范。这　

是我院药师参与临床的初步尝试，临床药师对临　

床诊断知识的缺乏，应通过上述临床实践，逐渐强　

陆黎丽．注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠与盐酸左氧氟沙星注射　

液存在配伍禁忌［Ｊ］．护理实践与研究，２０１１，８（２１）：３７．　

杜伟华，李曙平，谭昌金．头孢哌酮／舒巴坦致双硫醒样反应　

２例报告［Ｊ］．中国药师，２０１０，１３（５）：７１８－７１９．　

万古霉素和去甲万古霉素所致白细胞减少的病例分析及药学监护　

毛璐　

［摘要］　目的研究万古霉素和去甲万古霉素所致的白细胞减少的临床特点。方法收集我院２００８年　

１月至２０１３年３月发生的万古霉素及去甲万古霉素相关的白细胞减少病例，总结用药剂量、发生时间、不良反应　

症状及转归。结果共收集与万古霉素或去甲万古霉素相关的白细胞减少１１例。患者发生白细胞减少不良反　

应的中位数时间为用药后１４　ｄ，经过停药及对症治疗后所有患者在１周内恢复，中住数时间为３　ｄ。结论　万古　

霉素及去甲万古霉素可以引起白细胞减少的不良反应，其机制与免疫介导或骨髓抑制有关，停药并经对症治疗后　

可恢复。　

［关键词］　万古霉素；去甲万古霉素；白细胞减少；不良反应；药学监护　

Ａｎａｌｙｓｉｓ　ａｎｄ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｃａｒｅ　ｏｆ　ｌｅｕｃＯｃｙｔＯｐｅｎｉａ　ｃａｓｅｓ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ　ｏｒ　

ｎｏｒｖａｎｃｏｍｙｃｍ　ＭＡＯ　Ｌｕ（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ　Ｊｉｓｈｕｉｔａｎ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ　１０００３５，Ｃｈｉｎａ）　

［Ａｂｓｔｒａｃｔ］０ｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｔｈｅ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｉｔｃｓ　ｏｆ　ｌｅｕｋｏｐｅｎｉａ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ　ｏｒ　ｎｏｒｖａｎｃｏｍｙ—　

ｃｉｎ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｔｈｅ　ｌｅｕｋｏｐｅｎｉａ　ｃａｓｅｓ　ｉｎｄｕｃｅ　ｂｙ　ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ　ｏｒ　ｎｏｒｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ　ｗｅｒｅ　ｃｏｌｌｅｃｔｅｄ　ｆｒｏｍ　Ｊａｎｕａｒｙ　２００８　ｔｏ　

Ｍａｒｃｈ　２０１３．Ｔｈｅ　ｄｏｓａｇｅ，ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ　ｔｉｍｅ，ｔｈｅ　ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅ　ｏｆ　ａｄｖｅｒｓｅ　ｒｅａｉｔｉｏｎｓ　ｗｅｒｅ　ｓｕｍｍａ－　

ｉｚｅｄ．Ｒｅｓｕｌｆｔｓ　Ｅｌｅｖｅｎ　ｃａｓｅｓ　ｗｅｒｅ　ｃｏｌｌｅｃｔｅｄ．Ｔｈｅ　ｍｅｄｉｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ　ｔａｉｍｅ　ｗａｓ　１４　ｄａｙｓ．Ａｌｌ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｒｅｃｏｖｅｒｅｄ　

ｗｉｔｈｉｎ　１　ｗｅｅｋ　ａｆｔｅｒ　ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｔｈｅ　ｍｅｄｉｎ　ｔａｉｍｅ　ｗａｓ　３　ｄａｙｓ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ　

ａｎｄ　ｎｏｒｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ　Ｃａｎ　ｉｎｄｕｃｅ　ｌｅｕｃｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ，ａｎｄ　ｔｈｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｍａｙ　ｂｅ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｔｏ　ｉｍｍｕｎｅ　ｍｅｄｉａ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｏｒ　ｂｏｎｅ　

ｍａｒｒｏｗ　ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄ　ｔｈｅ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｉｓ　ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ．　

Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ；Ｎｏｒｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ；Ｌｅｕｃｏｐｅｎｉａ；Ａｄｖｅｒｓｅ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｃａｒｅ　

收稿日期：２０１３—０４—１１　

作者单位：北京积水潭医院药剂科，北京１０００３５　

实用药物与临床２０１４年第１７卷第１期Ｐｒａｃｔｉｃ￣Ｐｈａｒｍａｃｙ　Ａｎｄ　Ｃｌｉｎｉｃ￣Ｒｅｍｅｄｉｅｓ，２０１４，Ｖｏ１．１７，Ｎｏ．１　

０　引言　

万古霉素和去甲万古霉素是化学结构相近的　

糖肽类抗生素，主要作用于细菌细胞壁，抑制细胞　

壁的蛋白质合成，同时对胞质中ＲＮＡ的合成也具　

有抑制作用，对革兰阳性球菌和杆菌具有较强的　

抗菌作用。万古霉素为进口药，去甲万古霉素为　

国产类似药，两者疗效及不良反应相似，但去甲万　

古霉素的价格较万古霉素低…。目前，万古霉素　

仍然被美国感染病学会推荐作为多种部位甲氧西　

林耐药的金黄葡萄球菌的首选用药　Ｊ。文献报　

道，万古霉素及去甲万古霉素的主要不良反应为　

皮肤过敏反应、肾功能损害、肝功能损害等＿３ｊ。本　

文收集两药引起的白细胞减少病例，分析其特点，　

为临床应用提供参考。　

１方法　

收集我院２００８年１月至２０１３年３月上报的　

万古霉素及去甲万古霉素相关的白细胞减少病　

例，诊断标准依据：白细胞计数＜４．０　Ｘ　１０　／Ｌ＿４　Ｊ，　

排除其他因素，药物与白细胞减少的因果关系为　

可能及以上病例。对符合入选标准的病例年龄、　

性别、诊断、用药剂量和时间、并用药物，临床表　

现、用药前后血常规的变化、不良反应发生后的处　

理及预后等信息进行统计分析。　

２结果　

２．１　病例一般资料　共收集与两药相关的白细　

胞减少病例１１例，其中男９例，女２例，患者年龄　

最大７１岁，最小２５岁，中位数为５４岁。　

２．２用药情况其中２例患者在治疗期间顺序　

使用了去甲万古霉素和万古霉素。单独使用去甲　

万古霉素的患者１例，单独使用万古霉素５例，３　

例患者治疗期间合并使用了其他抗感染药物，分　

别为亚胺培南西司他丁１例，头孢曲松１例，头孢　

他啶１例。　

所有患者均为明确的骨感染患者，共送检９　

例，其中２例感染明确但分泌物培养结果为阴性，　

其余７例根据细菌分泌物培养结果用药，其中耐　

甲氧西林的金黄葡萄球菌４例，耐甲氧西林的　

凝固酶阴性葡萄球菌２例，高浓度庆大霉素耐药　

粪肠球菌１例，屎肠球菌１例。根据我院院内感染　

细菌分布及骨感染治疗指南，１　１例患者用药基本　

合理，并未发现典型的不合理用药。患者万古霉　

素用量均为１ｇ　ｑｌ２ｈ，去甲万古霉素用量均为　

０．８　ｇ　ｑｌ２ｈ，溶媒均采用０．９％２５０　ｍＬ　ＮＳ，滴注时　

间均１　ｈ。均符合说明书规定。发生不良反应的　

药品批号均不同，其中２００９年１例，２０１０年３例，　

２０１１年２例，２０１２年４例，２０１３年截止３月１例。　

可以排除药品质量问题引发的不良事件。　

２．３　不良反应发生情况　不良反应发生最短为　

累积用药后１０　ｄ，最长为２４　ｄ，中位数时间为１４　ｄ。　

出现白细胞减少时累积用药，最少为２Ｏ　ｇ，中位数　

剂量为２８　ｇ，白细胞减少情况均为轻度一中度，未　

发现重度白细胞或中性粒细胞缺乏病例。１例患　

者合并发热，该患者应用万古霉素治疗感染，用药　

１２　ｄ后出现发热，体温：３８．８℃，注射赖氨比林后　

体温降至３７．８℃，之后每日晚问体温最高可达　

３９℃，清晨体温正常，用药１３　ｄ时查血常规ＷＢＣ：　

２．７３×１０　／Ｌ，Ｎ％３８．１％，Ｌ％４１．４％，ＭＯＮＯ％　

２Ｏ．５％，ＣＲＰ正常。未停用万古霉素，给予盐酸小　

檗胺口服１１２　ｎａｇ　ｔｉｄ，用药１５　ｄ血常规ＷＢＣ：　

２．５３×１０　／Ｌ，Ｎ％３５．５％，次日停用万古霉素，换　

用依替米星继续抗感染，换药当日下午体温降至　

正常，之后体温一直正常。停药４　ｄ后复查血常规　

ＷＢＣ：４．４７×１０　／Ｌ，Ｎ％５１．５％。其余ｌ０例患者　

除化验白细胞减少外，无其他明显自觉症状。　

２．４转归发生不良反应后，所有病例均停药处　

理，８例患者同时给予盐酸小檗胺１１２　ｍｇ　ｔｉｄ治　

疗，其中３例加用重组人粒细胞刺激因子注射液，　

２例加用维生素Ｂ　片剂口服。１１例患者中除３　

例患者停药后未复测血常规外，其余８例患者均　

在１周内白细胞恢复正常。最短２　ｄ，中位数时间　

为３　ｄ。　

３讨论　

３．１不良反应的发生时间有文献报道，万古霉　

素引起的白细胞减少症通常出现在治疗１周或数　

周后，总剂量＞２５　ｇ　，与本次调查的结果相似。　

药源性的白细胞减少症被视为由免疫系统介导，　

或对骨髓的直接抑制造成的。其特点为发病晚，　

发生可逆性白细胞、中性粒细胞减少，停药后白细　

胞和中性粒细胞在２～５　ｄ可恢复正常。由于患者　

实用药物与临床２０１４年第１７卷第１期Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ　Ａｎｄ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｒｅｍｅｄｉｅｓ，２０１４．Ｖｏ１．１７，Ｎｏ．１　・８１・　

白细胞减少，多无其他伴随症状，患者临床感染控　

制情况尚可，医生可能忽略血常规的定期检测，可　

能出现白细胞减少不良反应延迟的情况。如某骨　

感染患者，根据细菌培养结果，选择去甲万古霉素　

抗感染，由于病情平稳，仅在用药后第８天时监测　

血常规，ＷＢＣ　６．４８　Ｘ　１０　／Ｌ，Ｎ％７５％。之后患者　

一

３．４药学监护点　调查发现所有的白细胞减少　

均为临床药师首先发现并报告。这与临床医生对　

该药的不良反应不熟悉、不敏感有关。所有患者　

用药时间均较长，均为骨科感染病例。这可能是　

由于骨感染需要静脉治疗４～６周，一般在明确病　

原菌后，推荐进行单药长程治疗　ｊ。因此，需要临　

床药师及医师特别关注骨感染长期静脉使用万古　

霉素及去甲万古霉素的患者，警惕药物不良反应　

直每Ｅｔ规律性使用去甲万古霉素抗感染治疗，　

未出现明显不适。用药２３　ｄ时，药师提示医生该　

患者用药时间长，应警惕白细胞减少的不良反应　

发生。患者当日复测血常规，ＷＢＣ　２．６５　Ｘ　１０　／Ｌ，　

Ｎ％６０％。由于患者治疗期间未使用其他药物，　

可排除其他因素，可以判定患者的白细胞减少很　

可能与去甲万古霉素有关。推测该患者实际出现　

白细胞减少不良反应应发生在８～２４　ｄ之间，由于　

未及时监测血常规而未及时发现。因此，可能实际　

开始发生白细胞减少的中位数时问较调查结果的　

１４　ｄ短。　

３．２不良反应的表现调查发现，多数患者并无　

自觉症状，所有患者仅１例合并发热。笔者查阅　

相关文献，发现多数万古霉素引起的白细胞减少　

并不伴药物热，少数患者出现乏力、低热、咽痛　

等不典型症状。本次调查合并药物热的患者仅１　

例，与文献报道的症状及转归类似　。因此，结果　

表明，万古霉素所致白细胞减少合并药物热的患　

者较单纯白细胞减少的患者更为罕见，这种患者　

往往被误认为临床感染复发，干扰不良反应的判　

断，更易造成误诊及病情延误。　

３．３不良反应的发生率万古霉素说明书提示，　

其血液系统不良反应包括：贫血，白细胞减少，血　

小板减少，嗜酸性粒细胞增多，发生率为０．１％～　

２％。去甲万古霉素说明书提示：个别患者尚可发　

生一过性周围血象白细胞降低。但未提及发生　

率，也未提及发热的不良反应。我院骨科（包括创　

伤骨科、矫形骨科、脊柱外科）的临床观察发现，该　

不良反应的发生率高于万古霉素说明书提示的数　

据。万古霉素引起中性粒细胞减少的发生率约为　

２％，有报道认为其发病率更高，约１８％的患者白　

细胞计数低于４　０００／ｍｍ　，８％的患者出现了严重　

的中性粒细胞减少（＜１　Ｏ００／ｍｍ　）　Ｊ。提示药品　

生产厂家及国家药监部门应及时修改说明书，以　

起到提示和安全用药的目的。　

的发生。临床药师可以在患者开始使用该药物　

时，建立药历或电子日志，连续用药１０—１４　ｄ时，　

自动提醒监测血常规，如患者未发生不良反应，之　

后可以每３～５　ｄ监测１次，以便及早发现，及早处　

理。对于用药期间出现不良反应而感染未控制的　

患者，药师可以协助医生根据药敏结果选择其他　

药物替代，如利奈唑胺、氨基糖苷类或喹诺酮类抗　

生素，不推荐更换拉宁。临床观察多数患者　

停用万古霉素后，血常规可在短时间内恢复，并不　

影响后续的抗感染治疗。白细胞减少不良反应情　

况较重者，可以配合使用升白药物，大多数患者停　

药后，白细胞在短期内可恢复正常。在此期间应　

嘱患者多注意休息，避免劳累着凉，减少机会感染　

的发生　

参考文献　

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安全性和经济学分析［Ｊ］．中国药学杂志，２００５，４０（１２）：９５７—　

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ｂｙ　ｔｈｅ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ　ｄｉｓｅａｓｅｓ　ｓｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　ａｍｅｒｉｃａ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　

ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ａｄｕｌｔｓ　

ａｎｄ　ｃｈｉｌｄｒｅｎ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｉｎｆｅｃｔ　Ｄｉｓ，２０１１，５３（３）：ｅｌ８一ｅ５５．　

［３］　刘杨，吴菊芳，萧正伦，等．１０３１例患者应用去甲万古霉素不　

良反应观察［Ｊ］．中华内科杂志，２００４，４３（１　１）：８１５－８１９．　

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［５］　张鉴，魏爱英，李彦博．药物不良反应与合理应用［Ｍ］．第济　

南：山东科学技术出版社，２００１：６８．　

［６］　刘丽英，李勇，古淑仪，等．万古霉素致白细胞减少症３８例回　

顾性分析［Ｊ］．中国药物警戒，２０１２，９（２）：１１７－１１８．　

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［Ｊ］．药物不良反应，２００３（５）：３３４－３３５．　

［８］　《应用抗菌药物防治外科感染的指导意见》撰写协作组．应　

用抗菌药物防治外科感染的指导意见（草案）ＸⅦ一骨和关　

节感染［Ｊ］．中华外科杂志，２００５，４３（４）：２７０—２７２．