剑桥大学的科学家开发了一种高度多孔的纳米颗粒，称为金属有机框架(MOF)，可以将靶向小干扰RNA(siRNA)的疾病基因直接传递至细胞。使用siRNA敲除疾病相关基因作为癌症治疗的方法引起了极大的兴趣，但是完整地将分子递送到细胞是具有挑战性的。由剑桥大学领导的研究人员由化学工程和生物技术学系David Fairen-Jimenez博士领导，利用计算模拟来找到具有理想孔径的MOF，该MOF可以将siRNA分子封装并携带至靶细胞，并且然后分解并释放进入细胞内的siRNA货物。

“以前做过此实验的人使用的MOF的孔隙度不足以封装siR​​NA，因此很多可能只是停留在外部，” Fairen的前博士学位学生Michelle Teplensky评论道， Jimenez的小组，也是该小组论文的第一作者，该论文发表在Chem上。“我们使用了可以封装siR​​NA的MOF，当它被封装时，您将提供更多的保护。”研究人员的研究报告在题为“ 为基因敲除提供有效载荷的高度多孔的金属有机框架系统 ”的论文中。

siRNA是小的双链RNA片段，通常长21至23个核苷酸，可以设计为阻断特定基因的表达，从而阻止其蛋白质的产生。作者指出，该技术作为治疗难治性癌症以及其他神经系统疾病和病毒感染的巨大潜力。siRNA作为一种阻断过度表达的癌症驱动基因的策略特别具有吸引力，因为该分子在基因敲除方面非常高效，但它们也无毒，高度特异性-最大限度地降低了脱靶效应的风险，并且不会触发免疫反应。设计siRNA所需要做的只是针对敲除的基因序列。和，

使用siRNA治疗疾病的问题之一是分子非常不稳定，在达到目标之前常常被分解。研究人员写道：“尽管siRNA疗法具有使癌症患者受益的潜力，但其主要局限性在于它缺乏稳定性，并且容易被天然生物酶降解。” 化学修饰siRNA分子可使它们更稳定，但这会损害其击倒靶基因的能力。siRNA分子进入细胞也很困难。它们需要由另一辆充当传递代理的车辆进行运输。

Fairen-Jimenez领导了对高级材料(尤其是MOF)的研究，MOF是由金属和有机构件连接在一起的自组装3D化合物。研究小组说：“ ... MOF是一类由金属离子或通过有机连接基连接的簇组成的多孔自组装材料，是最有前途的生物医学材料之一。” 研究人员可以合成成千上万种不同类型的MOF，包括目前在Cambridge Structural Database中的超过84,000种MOF结构-每月向其发布1,000种新结构。MOF的属性也可以针对特定目的进行微调。通过改变MOF结构的不同成分，研究人员可以创建具有不同孔径，稳定性和毒性的分子，

Fairen-Jimenez说：“采用传统的癌症疗法，如果您正在设计用于治疗该系统的新药，那么它们的行为，几何形状，大小可能会有所不同，因此您需要针对每种单独药物均最佳的MOF，” 。“但是对于siRNA，一旦开发出一个有用的MOF，原则上就可以将其用于一系列不同的siRNA序列，从而治疗不同的疾病。”

对于siRNA传递，MOF载体必须是可生物降解的，这样它才不会在细胞中积累。Teplensky及其团队选择的MOF分解为无害的成分，这些成分可被细胞轻松回收而没有毒副作用。“我们选择的MOF是由基于锆的金属节点制成的，并且我们已经进行了许多研究，表明锆是非常惰性的，不会引起任何毒性问题，” Teplensky评论道。该团队设计的MOF的大孔径也意味着可以将大量的siRNA装载到每个MOF载体中，因此可以将所需剂量保持在非常低的水平。

Teplensky说：“使用具有如此大孔的MOF的好处之一是，我们可以获得比其他系统所需的局部得多，更高的剂量。” siRNA非常强大，您不需要大量的siRNA就能获得良好的功能。所需剂量小于MOF孔隙率的5%。”

使用MOF或其他媒介物将小分子带入细胞的一个潜在问题是，它们可以通过内体包裹而停止，这是一种细胞防御机制，可防止有害成分进入细胞。Fairen-Jimenez的团队在其MOF中添加了额外的成分，以防止它们在转运到细胞中时被困住，因此有助于确保siRNA达到其靶标。“…通过将siRNA与各种辅助因子(质子海绵，KALA肽和NH 4 Cl)联合包裹在MOF中，我们证明可以逃避内体保留并确保基因敲除有效。”

该团队使用该系统敲低了在测试细胞系中产生荧光蛋白的基因。研究人员与化学工程和生物技术系负责研究的超高分辨率显微镜专家Clemens Kaminski博士和Gabi Kaminski-Schierle博士合作，应用显微镜成像技术来测量和比较蛋白质发出的荧光在已经或未使用siRNA加载的MOF处理的细胞中 他们的实验表明，通过使用MOF平台，他们可以始终防止基因表达降低27%，这一水平与该系统可能用于敲除癌症基因的水平相适应。

作者总结说：“据我们所知，这项工作是第一个利用大型多孔网络在内部封装足够数量的siRNA以实现基因敲低的工作。” “ MOF材料的稳定性为长期存储提供了未来的优势，而MOF的可调性可以允许进一步修改以提高功效。通过这项工作，我们展示了如何通过实施这种高度多孔的材料来提高基因疗法的功效和效率。”

Fairen-Jimenez认为，也有可能进一步提高该系统的效力。下一步将是将该平台应用于涉及治疗难治性癌症的基因。“我们经常被问到的一个问题是'为什么要在医疗保健中使用金属有机框架?” 因为其中涉及的金属听起来可能对身体有害，” Fairen-Jimenez承认。“但是我们专注于难治性疾病，例如难以治疗的癌症，在过去的20年中，这种疾病一直没有得到改善。我们需要一些可以提供解决方案的东西;仅仅延长生命的几年将是非常受欢迎的。

该系统的多功能性将使该团队能够使用相同的适应性MOF来递送不同的siRNA序列并靶向不同的基因。由于其较大的孔径，MOF还具有同时递送多种药物的潜力，这可能会导致联合疗法的发展。