将活细胞想像成微型计算机，只要有足够精确的读写“硬件”，就可以记录和处理单核苷酸突变和DNA片段，而不是位和字节。麻省理工学院的科学家刚刚介绍了这种硬件。它的核心是CRISPR基础编辑系统，可以将胞嘧啶(C)导入胸腺嘧啶(T)突变，以引导RNA靶向的DNA片段。

CRISPR基础编辑系统可以在“位水平”可靠地覆盖DNA，因为与普通的CRISPR基因编辑系统不同，这些系统不会使DNA遭受双链断裂。普通的CRISPR基因编辑系统依赖于细胞自身的DNA修复机制，这可能导致不确定的突变结果，从而限制了可以存储的信息量。

借助CRISPR基础编辑的应用，麻省理工学院的科学家可能会带来Cellular Computation 2.0。他们创建了一个名为DOMINO(基于DNA的有序内存和迭代网络操作员)的系统，该系统可用于记录细胞生命中许多事件的强度，持续时间，序列和时间安排，例如暴露于某些环境中。化学药品。然后可以处理细胞“记忆”，以便一个事件或一系列事件将触发另一个事件，例如荧光蛋白的产生。

“我们需要更好的策略来揭示复杂生物学的工作原理，尤其是在癌症之类的疾病中，可能发生多种生物学事件，将正常细胞转化为患病细胞，”麻省理工学院电气工程学和计算机科学家，医学博士Timothy Lu说。博德学院。Lu和同事(包括Schmidt科学研究员Fahim Farzadfard博士)开发了DOMINO，以超越现有策略的记录和扩展功能。

“通过[DOMINO]，我们将DNA用作存储带来永久记录疾病中发生的生物学事件，” Lu阐述道。“这项技术可以让我们更深入地了解随着时间的推移，哪些信号会上升和下降，从而推动疾病的发展。”

有关DOMINO的详细信息出现在8月22日的《分子细胞》杂志上，标题为“ 活细胞中的单核苷酸分辨率计算和记忆 ”。根据这篇文章，DOMINO可用于编码细菌和真核细胞中的逻辑和记忆。 。

该文章的作者写道：“ DOMINO操作员可以通过模拟和数字分子记录来长期监测信号动力学和细胞事件。” “此外，可以将多个算子进行分层和互连，以对顺序无关，顺序和时间逻辑进行编码，从而可以记录和控制细胞中分子事件的组合，顺序和时间。”

DOMINO是由操作员单元组成的模块化系统。每个单元由一个碱基编辑器(与胞苷脱氨酶融合的Cas9的非切割变体)和一个指导RNA组成，该RNA与其在基因组上的互补序列结合，并将碱基编辑器募集到该序列。一旦招募，基础编辑器就可以引入C to T突变。

可以设计DOMINO操纵子中的指导RNA，使其仅在先前事件首先将某种突变引入该序列后才能结合其靶序列。因此，为了使基本编辑器进行更改，必须已进行了先前的更改，以便可以进行下一个更改。如果特定序列发生突变，则可以进行下一步。如果它没有突变，那么下一步就不会发生。

Farzadfard解释说：“您可以设计系统，使输入的每种组合都为您提供独特的突变特征。” “从该签名中，您可以判断出输入的哪种组合。”

研究人员使用DOMINO创建可以执行逻辑计算的电路，其中包括AND和OR门可以检测多个输入的存在。他们还创建了可以记录以一定顺序发生的事件级联的电路，类似于多米诺骨牌掉落的阵列。

由艾伦脑科学研究所的研究人员领导的一个国际科学家团队，产生了迄今为止可能是最详细的人脑“零件清单”。他们的研究，在《自然》中有描述绘制了人类皮质不同层中单个细胞类型的组织图，并在人类和小鼠脑细胞类型之间进行了超高分辨率的比较。结果表明，大多数人类脑细胞都具有与小鼠相当的小鼠，这种小鼠已经有效保留了7500万年的进化。但是，在人类和小鼠的同源细胞类型之间也存在广泛的差异，研究人员认为，人类和啮齿动物的大脑结构与细胞组织之间的关键差异可以帮助解释为什么使用小鼠模型开发的如此多种精神药物无法在小鼠体内起作用。人类。

“最重要的是，我们的大脑与老鼠的大脑之间存在着很大的异同，”艾伦脑科学研究所首席科学家兼总裁Christof Koch博士说。“其中之一告诉我们存在巨大的进化连续性，而另一个告诉我们我们与众不同。如果要治疗人脑疾病，则必须了解人脑的独特性。”科赫和同事在题为“ 人与小鼠皮层中具有不同特征的保守细胞类型 ”的论文中描述了他们的发现。

资料来源：艾伦研究所

作者写道，人类大脑皮层处理着我们更高的认知能力和功能，并且是“生物学已知的最复杂的结构”。它由160亿个神经元和610亿个非神经元细胞组成，它们被组织成100多个不同的解剖或功能区域。与最常用于研究的动物模型老鼠的大脑皮层相比，人类大脑皮层的面积和神经元数量增加了1000倍以上。

研究人员使用一种称为单核RNA测序(snRNA-seq)的技术来分析来自冷冻人脑标本的单个核的基因表达，并识别区域不同层中不同类型的神经元和非神经元脑细胞。人类大脑皮层中颞回(MTG)。他们指出：“总共有15928个核通过了质量控制，包括来自10708个兴奋性神经元，4297个抑制性神经元和923个非神经元细胞的核。”

细胞分析确定了人类MTG中的6种非神经元，24种兴奋性和45种抑制细胞类型。去年，艾伦研究所(Allen Institute)对小鼠进行的一项类似研究提供了小鼠细胞数据集，研究小组随后将其用于比较。这表明，这75种人类大脑细胞类型在小鼠中具有基本的等效性，因此，如果人类和小鼠的大脑看起来不同，则在基因表达水平上，细胞类型非常相似。

艾伦研究所的科学家丽贝卡·霍奇(Rebecca Hodge)检查了一块人类大脑。这是用于人类和小鼠脑细胞类型比较研究的几种脑样本之一。[艾伦学院]

“除了总体多样性和层次结构上的相似性之外，大多数细胞类型都映射到亚类水平，七种细胞类型是一对一映射的，尽管人类和小鼠之间的最后共同祖先至少活着65岁，但没有任何主要类别缺少同源类型。一百万年前，尽管大脑大小和细胞数量相差千倍。” “因此，细胞类别和亚类的转录组学组织似乎是保守的，在细胞类型区分的最佳水平上发现了物种和区域变异。”

但是，这两个物种之间有许多差异。研究发现，5-羟色胺受体存在于与神经递质5-羟色胺发生反应的神经元上，是食欲，情绪，记忆力，睡眠和许多其他重要脑功能的关键，在小鼠和人类的脑细胞之间存在巨大差异。尽管人类和小鼠都具有这些蛋白质，但在这两个物种的相同种类的神经元中却没有发现它们。这一主要差异可以解释为什么开发新的抗抑郁药或其他与5-羟色胺相关疾病的药物如此困难。一种作用于5-羟色胺受体的药物在小鼠和人类中可能具有完全不同的作用。“……尽管哺乳动物的结构保持了保守，但这些结果仍有助于解决使用鼠标进行临床前研究失败的悖论，

“许多人会认为人脑比老鼠的大脑要复杂，”艾伦脑科学研究所研究员，该研究的高级作者埃德·莱恩博士说。“至少在细胞多样性方面，似乎并非如此，这令人感到有些意外。但是现在我们有了一种进行真正的苹果对苹果比较的方法，我们开始看到在基因的使用方式，细胞的外观以及大脑中不同细胞类型的比例方面有许多差异。”

希望对小鼠和人类大脑细胞类型进行新的比较和对齐，将有助于科学家将经过数十年的啮齿动物研究获得的知识外推到人类大脑。美国国家精神卫生研究所所长乔舒亚·戈登说：“人脑的零件清单是关键。” “该列表使我们能够了解小鼠和人类之间的区别和相似之处。这种理解的最终影响将是更好地治疗精神疾病。最终目标将是开发整个人脑的完整零件清单。这是一个雄心勃勃的目标，但本文向我们展示了这是一项可行的任务。”

大多数以前版本的细胞存储器的存储要求通过对DNA进行测序来读取存储的存储器。但是，该过程会破坏细胞，因此无法对其进行进一步的实验。在这项研究中，研究人员设计了电路，使最终输出可以激活绿色荧光蛋白(GFP)的基因。通过测量荧光水平，研究人员可以估算出积累了多少突变，而不会杀死细胞。

目前，该团队已使用该技术记录了数小时的事件。但是他们希望他们可以改善时间分辨率，并使其适合于记录在更快的时间尺度上发生的细胞事件。他们还计划将DOMINO的应用程序扩展到高度并行的计算和记录，以处理和询问更复杂的生物事件。

Lu表示：“这种类型的生物计算是一种获取和处理信息的令人兴奋的新方式。” “这是利用单元中自然内存和计算功能的长期途径的一部分。”

DOMINO的潜在应用包括创建激活某些信号分子时产生GFP的小鼠免疫细胞，研究人员可以通过定期从小鼠采集血液样本进行分析。

研究人员说，另一个可能的应用是设计可以检测与癌症有关的基因活性的电路。还可以对此类电路进行编程，以打开产生抗癌分子的基因，从而使系统能够检测和治疗疾病。Lu指出：“这些应用程序可能与现实世界的使用相距甚远，但肯定会通过这种技术来实现。”