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为什么肺结核发现一种65岁的药物难以抗拒

2019-09-15 09:08:19 • 来源：

自1954年发现以来，几乎没有记录到结核病患者对抗生素药物D-环丝氨酸(DCS)产生抗药性的病例。随着对许多其他药物的抵抗力不断上升，一群克里克研究人员开始研究为什么DCS长期以来一直避开抗药性。

在Nature Communications上发表的一项新研究中，他们发现抵抗该药物所需的突变机率非常罕见--1亿分之一 - 这些突变也使细菌难以存活和传播。这些结果可用于抗生素药物发现计划，以选择和预测能够逃避抗药性的抗生素。

为什么肺结核发现一种65岁的药物难以抗拒

抵抗逃避

近几十年来，抗生素耐药性感染的数量急剧增加，结核分枝杆菌(一种在人类中引起结核病的细菌)已经在临床实践中对几乎所有药物产生了耐药性。

耐多药结核病的核心二线治疗方法之一是抗生素D-环丝氨酸(DCS)。它抑制两种称为Alr和Ddl的必需蛋白质，杀死细菌。直到最近，临床上还没有记录导致DCS耐药性突变的原因，并且它是唯一一种已经逃避细菌耐药七十年的抗生素。

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在这项联合研究中，科学家研究了为什么结核分枝杆菌不能对DCS产生抗药性。他们研究了细菌如何在体外，人类巨噬细胞和小鼠体内生长和繁殖。

他们的研究结果支持以前的研究，即DCS的唯一抗性来源于Alr的突变。虽然DCS抑制两种蛋白质，但细菌死亡的主要机制是通过抑制Dd1而不是Alr。这些突变可导致Alr的过表达，其中产生更多的蛋白质拷贝以应对抗生素的应激。或者，抗生素不太能够抑制突变的蛋白质，并且细菌变得耐药。

“然而，这个细菌区域的突变并不是非常可行”，该文章的共同主要作者克里克的博士后Dimitrios Evangelopoulos解释道。“过度表达对细菌来说是非常有毒和能量密集的，它必须努力维持这种抗性。虽然体外突变的适应性没有显着成本，但由于能量的丰富营养，突变有一个人体细胞和小鼠的健康成本要高得多。这些不太适合的突变在感染期间不太可能在人群中繁殖。“

该团队渴望将这些结果纳入抗生素药物发现计划。“导致DCS抵抗逃逸的因素是极具吸引力的特征”，该报的高级作者克里克集团领导人路易斯佩德罗卡瓦略说。“从这项研究的结果来看，开发能够抑制超过一种必需蛋白质的药物似乎是阻止抗药性抗生素的最实用途径。”

他也希望这些结果对结核病患者的处方方法有用。“使用分析工具，我们的研究结果可以改善耐药患者的管理。如果医生知道患者的结核菌株有哪些突变，他们就可以筛查和鉴定细菌可能易感的药物。”

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