代谢信号抑制癌细胞迁移
当肿瘤细胞从体内主要部位扩散到侵入远处器官时,癌症就变得致命 - 这个过程被称为转移。对于这种复杂事件的发生,细胞必须侵入其周围组织,进入血流并定居另一个位置,在那里形成称为转移的继发性肿瘤。转移的几个早期步骤,包括细胞迁移,可以通过称为上皮 - 间质转化(EMT)的正常发育程序的异常激活诱导,其中排列体表的上皮细胞具有间充质细胞的特征,具有迁移性的1。自然写作,王等人。2鉴定先前未知的机制,通过该机制,细胞代谢中产生的分子抑制EMT的诱导,从而抑制小鼠肺癌的转移。
在代谢过程中形成的分子可以在支持肿瘤细胞的存活,增殖和转移中起关键作用。癌细胞具有高于正常水平的营养摄取和改变的代谢途径,并且这些特性确保肿瘤产生它们生长所需的代谢物3。当肿瘤细胞迁移到血流中时,它们会经历细胞应激。这是其特征在于通过增加分子,称为活性氧,而对付这种应力可促进转移代谢改变3,4。但是,代谢途径是否影响转移的其他方面却知之甚少。
为了进一步研究这一点,Wang及其同事分别阻断了由上皮细胞产生的人肺癌细胞中111种代谢酶的表达。使用这些体外培养的细胞,作者发现抑制酶UGDH的产生会损害细胞的迁移能力。UGDH将UDP-葡萄糖(UDP-Glc)转化为UDP-葡糖醛酸(UDP-GlcUA),其需要制备多糖分子,例如透明质酸,其是上皮细胞所在的组织中的细胞外基质材料的组分。透明质酸可以激活细胞表面的受体以启动EMT,并且其在肿瘤中的积累通常与不良的临床结果相关5。
令人惊讶的是,当作者抑制UGDH表达时,由于UDP-GlcUA或透明质酸水平降低,但由于UDP-Glc的积累,细胞迁移不会受损。由于癌细胞中的EMT与其迁移1的增加有关,因此作者研究了UDP-Glc是否对EMT的诱导有影响。他们发现UGDH的消耗以及因此UDP-Glc的积累伴随着编码称为SNAIL的转录因子蛋白的信使RNA的稳定性的降低。此转录因子调控的基因与EMT相关的表达式1。当作者设计癌细胞以便产生SNAIL时,即使UGDH耗尽,细胞也会迁移。这些结果表明UGDH在通过影响SNAIL产生来调节细胞迁移的途径中起作用
UGDH等代谢酶如何影响mRNA的稳定性?作者专注于HuR,一种结合并稳定mRNA靶标6的蛋白质,包括编码SNAIL的转录物。他们发现UDP-Glc直接与HuR结合,从而阻止蛋白质与编码SNAIL的mRNA相互作用。作者设计了一种形式的HuR,其氨基酸残基突变,预测协调其与UDP-Glc的结合。与具有野生型HuR的细胞相比,发现具有突变形式的细胞更可能在小鼠中形成转移并且在培养皿中体外迁移穿过膜。
这表明UDP-Glc和HuR之间的相互作用阻止HuR在诱导促进转移的细胞程序的途径中起作用。当作者将肿瘤细胞注射到小鼠体内并给予其中一些UDP-Glc时,那些接受UDP-Glc的人的转移灶比未接受UDP-Glc的动物更少。
有一些有趣的暗示,作者的研究结果可能与人类癌症有关。在肺癌中,受体EGFR通常由突变7激活,并且作者发现通过该受体的信号传导的增加与体外培养的人肺癌细胞中编码SNAIL的mRNA的稳定性增加相关。他们观察到EGFR活化引发UGDH中氨基酸残基酪氨酸473(Y473)的磷酸化(加入磷酸基团),诱导HuR和UGDH之间的物理相互作用。
Wang及其同事推测,与HuR结合的磷酸化UGDH导致UDP-Glc局部转化为UDP-GlcUA,从而减轻UDP-Glc对HuR和SNAIL编码mRNA之间相互作用的抑制并促进SNAIL积累。作者设计了人肺癌细胞以表达在473位缺乏酪氨酸残基的UGDH,并发现这些细胞在小鼠中形成的转移少于具有野生型UGDH的细胞。王等人。还指出,在患有肺癌的人群中,UGDH中Y473的磷酸化在转移瘤中比在原发性肿瘤中更常见,并且这种磷酸化与不良的临床预后相关。
作者的研究结果增加了越来越多的证据表明代谢物可以影响基因表达程序8。最着名的例子是代谢物为通过修饰与DNA结合的化学基团或与DNA结合的组蛋白调节基因表达的酶提供底物的情况。然而,UDP-Glc通过物理防止蛋白质和mRNA之间的相互作用而影响基因表达。UDP-Glc如何特异性地影响HuR与SNAIL编码mRNA的相互作用,而不会削弱其与其他mRNA的相互作用,这是一个悬而未决的问题。考虑到SNAIL表达,EMT和细胞外基质之间的联系,人们很容易推测将SNAIL的产生与产生透明质酸的代谢产物结合起来可能是协调代谢和蛋白质产生变化的有效方法。促进转移。
因此,相比于通过癌症相关突变的代谢酶积累和促进肿瘤进展的代谢物8,UDP-GLC限制进程。这一发现拓宽了我们对代谢物如何影响癌症的视野。虽然人们早已认识到癌细胞的代谢特征与正常细胞的代谢特征不同,但我们才开始意识到肿瘤生长中涉及的代谢改变的复杂性。
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