科学家研究了从健康心脏到心力衰竭过渡的基因组支柱
调查心力衰竭的科学家仅限于在实验室研究患病的心脏组织 - 可以理解的是,因为人们不倾向于为了研究而拔出健康的心脏。但是现在,能够获得无法使用但仍然健康的供体心脏的科学家已经能够研究从健康心脏到心力衰竭过渡背后的基因组支柱。
在这样做的过程中,斯坦福大学医学院的研究人员和他们的合作者创建了第一张地图,揭示了心脏停止时的基因活动和连接。
Euan Ashley,MB ChB,DPhil,斯坦福大学遗传学和生物医学数据科学医学教授,称其为基因网络。他说,这些网络类似于社交网络。“我们可以说,我们追踪了斯坦福大学人力资源部门的下落。我们可以看到他们往往停在同一地区,去同一个办公室,并在同一个地方吃午饭,”他说。“他们一起移动,因此可以合理地推断他们彼此之间有某种联系。”
追踪心脏衰竭的基因网络是这样的,只是不是观察身体动作,阿什利和他的合作者观察基因表达的变化,注意它随着健康的心脏退化而变化。
通过描绘这些基因网络,该小组发现了一个特别是似乎处于行动中心的基因。它似乎与心力衰竭高度相关,这意味着它的活动与许多邻居的活动相似。阿什利说,更令人兴奋的是,当研究人员在心力衰竭的小鼠模型中禁用该基因的功能时,小鼠受到保护并且不会死于心脏病。
这项研究有一个真正独特的角度,即我们拥有珍贵,健康的人体组织,我们用它来告诉我们关于疾病如何表现的新内容。现在有一天我们甚至可能将其转化为治疗方法。“
Victoria Parikh,医学博士,心血管医学临床讲师
提供该研究细节的论文将于6月24日在Nature Communications上发表。阿什利是资深作家。Parikh是前斯坦福大学研究生Pablo Cordero博士的主要作者。
跟踪过渡
阿什利说,心力衰竭不是一个简单的条件。它更像是一个总括性术语,描述了无论原因如何,心脏都无法抽血。“这可能是心脏病发作,遗传原因,高血压,瓣膜问题或完全不同的东西,”他说。“无论心脏如何恶化,我们相信最终导致心力衰竭的最终,共同途径。”
现在,他们绘制的基因网络正在提供对该途径如何展开以及哪些基因对其激活至关重要的新见解。
该组从超过300颗心脏中取出组织样本(一半来自心力衰竭患者的心脏移植心脏移植,一半来自健康供体心脏)并进行基因组测试以确定基因表达活性。阿什利说,至关重要的是要有健康的捐赠者心。“有时,出于后勤原因,捐赠者的心脏不能用于移植,因此我们不再浪费这些器官,而是将它们重新用于我们的研究。”多亏了一个全天候工作的专业多机构外科团队 - 有时候在凌晨时分冒险 - 该团队获得了100多个健康的心脏。“也许总有一天我们能够进入一个小区并观察网络是否正在实时变化,”他说。“但是现在我们所拥有的是人体组织,这种组织在某个时刻会被冻结,因此我们可以用它来研究这个过程中涉及哪些基因。”
一个新的目标
迄今为止,比较健康心脏和心力衰竭基因组学的研究主要发生在小鼠身上。但是,通过健康的供体心脏组织,该团队能够比较和对比人类心脏中的基因组信息。他们发现,与健康心脏相比,心力衰竭所涉及的生物途径较少,但这些途径中涉及的基因较多。阿什利说,这几乎就像细胞“聚焦”他们的努力一样,可能是最后努力的一部分,以恢复衰退的心脏。
也许最有说服力的是,PPP1R3A在转变为心力衰竭期间具有基因连接中最大的飞跃之一,这意味着它与许多其他基因的活动有关。阿什利说,虽然它过去并未涉及心力衰竭,但其作用确实与某些症状相符。心脏的能量来源通常来自脂肪酸,但它在失败时会转换为葡萄糖。Ashley说,PPP1R3A作为中枢调节因子是有意义的,因为该基因在细胞内葡萄糖代谢中起关键作用。
更重要的是,将研究人员指向PPP1R3A的相同网络也在心力衰竭期间发现了许多其他新的基因相互作用。
Ashley及其同事通过在高血压小鼠模型中测试基因(或缺乏基因)的作用,证实了PPP1R3A在心力衰竭中的因果作用。结果表明,缺乏PPP1R3A基因的小鼠维持正常的心脏功能,而那些患有该基因的小鼠则死于心力衰竭。
阿什利说:“在整个人群中,有很多高血压患者从未患过心力衰竭,而且有一些人会这样做。”“我们在这些小鼠研究中模仿了这一点。如果我们能够以某种方式在人体中抑制这种基因,我们可能会有一种可以保护患者免于心力衰竭的治疗药物。”
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