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在胰腺炎和胰腺癌中假定的旁观者可能是罪魁祸首

2019-06-22 15:30:33 • 来源：

有时，看起来无辜的化学结构毕竟不是那么无辜。看来，一种这样的结构是碳水化合物抗原19-9(CA19-9)，一种标记胰腺疾病存在的蛋白质包被聚糖。尽管CA19-9长期以来一直被认为是胰腺疾病的生物标志物，但它从未被赋予任何特定功能，因此聚糖被认为仅仅是旁观者。但现在有证据表明CA19-9是胰腺炎和胰腺癌的促进因子。

在胰腺炎和胰腺癌中假定的旁观者可能是罪魁祸首

这一发现由冷泉港实验室(CSHL)的科学家发现，表明如果新药可以靶向CA19-9，可以预防胰腺炎，以及胰腺炎进展为胰腺癌。为证明CA19-9相关性与因果关系的转变，科学家指出他们从转基因小鼠实验中收集的证据。

对转基因小鼠进行工程改造以表达将CA19-9添加至蛋白质的人酶。与缺乏酶的普通小鼠不同，转基因小鼠患有严重的胰腺炎。如果转基因小鼠也携带Kras致癌基因，他们继续发展为胰腺癌。

值得注意的是，通过用CA19-9抗体处理可以逆转转基因小鼠中的胰腺炎。

关于这些意想不到的观察结果的详细信息发表在6月21日的科学杂志上，标题为“ 聚糖CA19-9促进小鼠胰腺炎和胰腺癌。”根据该文章，这些观察结果提出了治疗胰腺疾病的新途径。

胰腺炎是一种胰腺炎症，每年在美国造成275,000例住院治疗。此外，正如科学文章指出的那样，患有胰腺炎的患者发生胰腺导管腺癌(PDAC)的风险升高(2.7至16.5倍)，患有遗传性胰腺炎的个体患胰腺癌的终生风险为40-55%。

“胰腺炎患者的治疗方案现在主要集中在治疗症状上，而且很少能够促进特发性胰腺炎的消退或防止其复发，这凸显了对新疗法的需求，”文章的作者观察到。“预防性干预可能有助于复发性或遗传性胰腺炎的治疗，以及某些常规手术，其中胰腺炎是常见的结果。”

“这是其中一个独特的机会，”该文章的主要作者，前(CSHL)博士后研究员Dannielle Engle博士强调说，“胰腺炎的预防性干预可能会导致高危患者预防胰腺癌。”Engle在David Tuveson的CSHL实验室调查了胰腺疾病，最近接受了Salk研究所的预约。

“通过了解CA19-9是否以及如何导致疾病，”她继续说道，“我们现在准备应用这些知识来提高CA19-9作为生物标志物的效用，同时也作为一种新的治疗策略。”

在小鼠中，CA19-9募集免疫系统以修复胰腺炎引起的损伤。“CA19-9在小鼠中的表达导致快速和重症胰腺炎，表皮生长因子受体(EGFR)信号过度活化，” 科学文章详述。“从机制上讲，CA19-9对基质细胞蛋白fibulin-3的修饰增加了与EGFR的相互作用，并且阻断了fibulin-3，EGFR配体或CA19-9阻止了类器官中的EGFR过度活化。”

基本上，CA19-9引发的募集过程可伴随着胰腺中有害消化酶的释放，以及一系列生化反应。这个级联可以打开癌症发展的转型门户。

“胰腺炎是发展为胰腺癌所必需的，我们可以通过针对CA19-9来预防胰腺炎患者的转变，”Engle说。“通过在动物模型中使用抗体靶向CA19-9，我们能够降低胰腺炎的严重程度，甚至可以防止胰腺炎的发生。”

CSHL提交的待审专利申请涉及使用CA19-9抗体治疗和预防胰腺炎，该专利申请已获得德国生物技术公司BioNTech的独家许可。

CSHL团队的研究文章伴随着密歇根大学的Christopher J. Halbrook和Howard C. Crawford 撰写的一篇透视文章(“ 隐藏在平原视线中 ”)。这些科学家观察到，到目前为止，CA19-9在治疗期间作为胰腺癌肿瘤负荷的生物标志物在临床上是有用的，而不是用于早期检测，因为血清CA19-9在包括胰腺炎在内的其他疾病中也增加。

“虽然发现CA19-9的新功能令人兴奋，但Engle 等人。也有可能使CA19-9在早期发现胰腺癌中发挥作用，“Halbrook和Crawford写道。“通过他们的转基因小鼠模型和源自它们的类器官(细胞生长为三维培养物)，他们已经产生了一个最佳系统，用于鉴定CA19-9修饰的蛋白质，可以区分胰腺炎中发现的化生上皮细胞和癌症。腺癌上皮细胞。“

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