补体系统显示去除色素性视网膜炎中的死细胞与之前的研究相矛盾
利用该疾病的小鼠模型,研究人员发现补体系统的激活有助于消除死细胞并使视网膜保持稳态(生理平衡)状态。该发现与先前的研究相矛盾,这些研究表明补体系统在恶化视网膜变性中起作用。
“补体激活已被认为有助于视网膜和脑部病变中的神经变性,但其在视网膜色素变性中的作用尚不清楚,遗传性且基本上无法治愈的光感受器变性疾病尚不清楚,”作者在“实验医学杂志”上写道。
色素性视网膜炎是遗传性视网膜变性相关性失明的主要原因。据估计,所有年龄组中约有4,000人受到影响,45至64岁年龄组中约有三分之一受到影响。
什么是视网膜色素变性?
健康的视网膜是一种薄的光敏膜,在脊椎动物和一些软体动物的眼睛内侧排成一排。这种光敏膜由杆和锥体组成,它们被光线刺激并将脉冲传递到视神经。
在色素性视网膜炎中,色素上皮细胞的变化和视网膜脉管系统的损伤导致视网膜的光敏细胞恶化。棒状和锥形光感受器都受到影响,但棒状光感受器故障是最常遇到的问题。最初,问题始于外围视力丧失导致视力困难,特别是在昏暗的光线下。这被称为隧道视觉;在疾病进展的后期阶段,中心视力不受影响。
这种情况无法治愈,也没有可以预防进行性视力丧失的治疗方法。研究人员目前正在探索潜在的治疗方法,包括基因治疗和抗氧化治疗。
以前的研究表明了什么?
先前的研究表明,介导炎症的补体系统的激活加速了年龄相关性黄斑变性(AMD)的疾病进展,这是65岁及以上人群失明的主要原因。
许多研究致力于研究试图改变免疫系统在遗传性疾病如视网膜色素变性中的作用的治疗方法,因为这种治疗方法具有广泛的适用性,无论患者是否存在致病突变。
Wai T Wong,国家眼科研究所首席研究员
补体系统的作用很复杂
现在,Wong和团队的研究表明,补体系统可能确实与色素性视网膜炎有关,但实际上可能会恶化或抑制视网膜变性,具体取决于具体情况。
“鉴于这种复杂性对于指导针对补体免疫系统治疗视网膜退行性疾病的疗法的发展非常重要,”Wong说。
对于目前的研究,第一作者Sean Silverman和团队评估了视网膜色素变性小鼠模型中补体系统的基因表达。他们发现,系统的上调和激活确实与光感受器的退化一致,并且这发生在与退化所做的完全相同的区域。
“在犯罪现场找到补充后,我们想知道它是否有助于或损害退行性过程,”Wong解释道。
接下来,研究小组分析了免疫系统的主要成分 - C3 - 及其受体 - CR3 - 可能通过比较没有C3或CR3的小鼠与正常表达这些小鼠的小鼠的作用。
他们发现在遗传性消融C3和CR3的小鼠中,视网膜变性更严重。杆状光感受器是第一个在视网膜色素变性中被破坏的细胞,很快就会丢失,这伴随着神经毒性炎性细胞因子表达的激增。
C3-CR3相互作用
研究人员知道C3是由小胶质细胞分泌的,中枢神经系统的免疫细胞充当巨噬细胞,清除健康视网膜中的细胞碎片以维持其功能。CR3受体通过向小胶质细胞发信号响应C3的存在。
这种C3-CR3相互作用的分解导致小胶质细胞吞噬死光感受器的能力降低,然后死亡的光感受器在视网膜中积聚,刺激更大的炎症和变性。退化加速很快。“
Wai T Wong,首席研究员
一旦将来自视网膜中没有C3或CR3的小鼠的小胶质细胞一起放在培养皿中,就发现它们对光感受器有毒。
研究结果表明,在色素性视网膜炎中,补体系统的激活有助于清除死细胞并使视网膜保持生理平衡的稳态状态。
然而,在AMD的情况下,由补体激活引发的破坏作用已导致研究人员测试补体系统的抑制剂。
“我们的研究结果表明,这种方法可能适用于某些疾病情景,但可能通过抑制炎症的有益和稳态功能而在其他疾病情景中诱发复杂的反应,”Wong说。
“这些稳态神经炎症机制与视网膜退行性疾病的免疫调节治疗方法的设计和解释相关,”该团队写道。
现在需要更多的研究来找出补体系统的激活如何以及在何种情况下对光感受器的影响和眼病的进展可能是有益的或有害的。
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