NIH人类微生物组计划(HMP)已经进行了十多年和两个阶段，以提供将人类及其微生物组之间的相互作用与健康相关结果联系起来的资源，方法和发现。最近完成的第二阶段，即综合人类微生物组计划，包括三个条件下的微生物组和宿主动态变化的研究：怀孕和早产;炎症性肠病;和影响前驱糖尿病患者的压力源。相关研究开始阐明在这些条件下宿主 - 微生物组相互作用的机制，提供独特的数据资源(在HMP数据协调中心)，并代表了未来人类微生物组多学科研究的范例。

虽然'组学时代已经加速了生物研究的各个方面，但其效果在微生物群落和人类微生物组的研究中尤为明显。在由于第一人类基因组的出版物中的18年中，微生物组的研究已经从口腔和肠到在人体内的所有生态位微生物生物化学的分子概况的基于培养的调查中生长1，2，3。流行病学和模型系统已被用于在微生物从孤独症变化和条件之间的关联标识4至癌症5，6，7已经鉴定出微生物和免疫机制，其影响例如用于治疗心脏病的药物的功效8或移植物抗宿主病期间的存活9。

人类微生物组的当代研究也是基本的生物学和翻译惊喜的来源，揭示了一系列令人信服的新发现和开放式问题。每个人似乎携带自己的，这主要是个人，套件的微生物菌株的10，11，它们在生命的早期获得的12，13，14，环境和群体之间差异15，16，并且可以持续数年17或经历相对快速过渡18。微生物多样性在身体的不同生态位中表现出不同的表现;例如，肠道中通常预期有更大的多样性，但可能与女性生殖道中的生理状态和不良事件的风险有关。微生物组可能受到炎症性肠病和糖尿病等疾病的干扰，但各种微生物组相关的健康状态以及这些联系的基础仍未得到探索。在怀孕或病毒感染等过程中，微生物组的动态程度如何?微生物组的哪些变化代表了健康变化的原因而不是影响?个性化微生物组的哪些分子元素可能对健康结果负责，他们如何整合和维持免疫系统和新陈代谢等生理过程?什么生态因素决定了微生物群移植的成功，为什么它们成功治疗某些个体和病症，而不是其他人?

美国国立卫生研究院人类微生物组项目是首批解决这些问题的一部分的大规模举措之一19(图1)。在2007年推出20，该计划的第一阶段试图确定是否有共同的元素，以“健康”微生物组，在没有明显的疾病。这两个基准成人人口的研究21，22，23具有特定疾病状态的“示范”群体确定了全身微生物隶属度和酶系谱的典型范围(对于一些群体)，流行或特定菌株的代谢功能的组合，以及一些宿主因素(如种族)或确定这种变化的种族。识别壁龛生态状态目标人群如阴道的研究24，25，皮肤26，27，28，和肠29，30，31，32，33，在许多其他(https://www.hmpdacc.org/健康/ projectdemos.php)。该HMP(HMP1)的第一阶段从而产生了丰富的社区资源：从大量分离物中，个人的微生物和社区的核苷酸序列，和群体(http://hmpdacc.org)34，35，36，37;协议来支持可再现的全身性微生物采样和数据生成38，39，40;和用于微生物分析和流行病学计算方法41，42，43，44，45，46，47。

HMP1的主要发现之一是单独的微生物组的分类组成通常与宿主表型没有良好的相关性 - 这通过普遍的微生物分子功能或个性化的菌株特异性化妆21更好地预测。这一发现为HMP第二阶段的发展奠定了基础，即综合HMP(iHMP或HMP2)48，旨在探索宿主 - 微生物组间相互作用，包括免疫，新陈代谢和动态分子活动，以获得更长期的宿主 - 微生物相互作用的整体观点。该多学科计划旨在扩大微生物组研究界可用的资源基础，开始在机械上解决宿主与微生物组之间的关系，并解决上述问题。因此，鼓励HMP2内的疾病靶向项目使用多种互补方法，以纵向评估人类和微生物活动的机制，并为未来的工作提供方案，数据和生物样本。这些项目包括三项研究，这些研究遵循已知微生物组相互作用的条件下人类健康和疾病的动态，从而直接解决重要的健康结果，同时也作为研究界广泛关注的“典型”微生物组相关病症的模型。这些包括怀孕和早产(PTB);炎症性肠病(IBD);和影响前驱糖尿病患者的压力源。这些研究现已达到完成的第一阶段49，50，51，一起提供了丰富的信息和不仅微生物动力学的见解，而且有关的人类宿主反应和微生物的相互关系。

早产可能对新生儿造成破坏性后果，包括死亡和长期残疾。在美国，大约10%的分娩是早产52，而资源较低的国家的发病率更高。环境因素，包括女性生殖道的微生物组，是早产的重要原因。值得注意的是，这些因素对非洲裔女性的影响更大，她们也是PTB53的最高负担。近几十年来婴儿死亡率已经下降，但PTB的发病率没有下降54，预测PTB个体风险的进展已经停滞。在怀孕期间，母体免疫系统维持亲和抗炎效应物的微妙平衡55，PTB的贡献者包括母胎耐受性，血管疾病，压力，宫颈机能不全，胎膜早破和羊膜腔内感染56。微生物进入子宫被认为通过破坏母体免疫平衡，导致自发性早产，和/或通过释放损害胎膜完整性的微生物产品(例如，胶原酶，蛋白酶或毒素)来沉淀PTB。导致膜57过早破裂。

多重微生物组研究：妊娠倡议(MOMS-PI)研究组，作为HMP2的一部分，对孕妇的微生物组进行了表征，以评估其对PTB风险的影响(图2))。该项目通过怀孕纵向追踪了1,527名妇女，收集了206,437份标本，包括产妇阴道，口腔，直肠，皮肤和鼻拭子，血液，尿液和婴儿产品，以及婴儿脐带和脐带血，胎粪和第一次粪便，口腔，皮肤和直肠拭子。这些样本的子集经历了16S rRNA基因分类学分析，宏基因组和元变构测序，细胞因子分析，脂质组学分析和细菌基因组分析。MOMS-PI团队分析了来自597个怀孕的12,039个样本，以调查微生物组的动态及其在怀孕期间与宿主的相互作用，从而导致PTB50。

这些多学科研究确定了与足月妊娠相关的阴道微生物组的时间变化。经常怀孕的妇女经常怀孕，其阴道微生物组具有更大的生态复杂性，通常会在妊娠中期58年向更均质的乳酸杆菌微生物组汇聚。有趣的是，这种趋势在非洲血统的妇女中最为明显，社会经济状况较低。虽然整体MOMS-PI队列在人口统计学上是多样化的，但大多数在妊娠不到37周时经历自发性PTB的女性都是非洲血统。MOMS-PI团队(http://vmc.vcu.edu/momspi)还确定了在妊娠少于37周时经历自发性早产的女性PTB风险较高的特征50。谁去体验自然PTB妇女不太可能表现出由主导的阴道菌群卷曲乳杆菌，如以前在其他人群中报道的59，60，61，62，并更可能表现出几个类群，包括增加的比例大量Sneathia amnii，Prevotella-相关的分支，一个毛螺类群称为BVAB1和Saccharibacteria细菌称为TM7-H1。值得注意的是，这些分类群也与低水平的维生素D63有关，这表明阴道微生物组可能介导PTB风险与维生素D缺乏之间的联系64。PTB的特征也反映在宏基因组和元转录组学测量中，并且阴道促炎细胞因子(包括IL-1β，IL-6，MIP-1β和嗜酸性粒细胞趋化因子-1)与PTB相关的分类群正相关。方便地进行未来可能的干预，经历PTB的母亲的阴道微生物组与妊娠早期的对照母亲的阴道微生物组最不同，并且使用来自24周之前收集的样品的阴道微生物组概况来预测PTB风险的初步模型是最敏感和特异的。怀孕

MOMS-PI研究小组确定了阴道微生物群，宿主反应和妊娠结局之间的有趣关联，这与至少在某些自发性PTB病例中从阴道上升的微生物的参与一致。作为必不可少的下一步，必须通过统一的大规模研究50充分探讨种族和人口背景对怀孕期间阴道微生物组的影响与妊娠结局的关系。很明显，PTB具有复杂的病因56。应探索胎儿和母体遗传学和表观遗传学的相对贡献，特别是与先天免疫系统的遗传变异相关的贡献。协调的大规模研究将允许使用阴道微生物组概况，遗传和产前(胎儿)遗传筛选的特征，细胞因子和代谢物等生物标记物以及包括母体在内的经典风险标记物的关键临床特征，开发针对特定种群的风险评估算法。年龄，体重指数，妊娠史(包括PTB病史)，宫颈长度，压力测量和其他环境暴露。通过添加来自微生物组的新数据，其他环境因素和多种输入，新算法有望提高我们预测妊娠早期PTB风险的能力，

肠道微生物组和炎症性肠病

肠道微生物组在胃肠疾病中的研究具有特别长的和详细的历史，特别是在复杂的慢性病例如炎性肠病(IBD)中。IBD，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，影响全世界数百万人，在过去50年或更长时间内发病率增加，与西方化，城市化，饮食模式转变，抗菌药物暴露等多种因素相吻合，以及更多可能影响宿主的因素- 微生物体内稳态65。微生物组早已牵连IBD，作为潜在的致病或风险因子66，67，作为治疗反应的异质性的解释(即，一些个体对相对良性的氨基水杨酸盐​​或皮质类固醇反应良好，而其他人甚至在外科手术后仍然经历严重的炎症)68，或作为治疗干预的新点(例如，通过移植)粪便菌群的69，70)。虽然已经使用超微结构技术来鉴定功能上一致的微生物反应，这有助于解释肠道微生物组在疾病期间作为肠道促炎反馈环路的一部分的作用71，并且已经证明一些微生物菌株是IBD特定的72，目前还没有关于特定微生物，分子和免疫相互作用的综合模型来解释疾病的发病和动态进展。

因此，为了更好地表征疾病期间宿主 - 微生物体失调的机制，炎症性肠病多组学数据库(IBDMDB)项目在一年的过程中跟踪来自五个临床中心的132个人，作为HMP2的一部分(图3)。通过分析1,785个粪便样品(自我收集并每两周通过邮件发送)，651个肠道活组织检查(在基线时通过结肠镜收集)和529个季度血液样品来产生微生物和宿主活性的综合纵向分子谱。从相同的样本集，包括粪便宏基因组中产生可能的，多个分子概况的程度，metatranscriptomes73，metaproteomes，viromes，代谢组74，75，宿主外显子组，表观基因组，转录组和血清学特征等，允许在多种类型的宿主和微生物分子和临床活动中观察到随时间的同时变化。从研究的方案和结果，关于其基础设施的进一步的信息，以及包括原始和处理76，77种数据产品都可以通过IBDMDB数据门户(http://ibdmdb.org)中，从HMP2数据协调中心(DCC;HTTP ：//ihmpdcc.org)，以及随附的手稿49。

这种独特的研究设计使IBDMDB能够在疾病过程中识别微生物组和宿主免疫反应的各种差异。事实上，这些动态变化较均为临床表型间的横截面的差异，这已经被强调由先前的研究大得多大小67，71，78，79。这部分是由于该队列的前瞻性质，其在疾病的活动期和静止期招募克罗恩病或溃疡性结肠炎患者，表明IBD患者的微生物组成常常恢复到更像对照的“基线”疾病不活跃时的配置。通过鉴定与基线最不同的肠道微生物构型 - 无论特定疾病状态如何 - 该研究定义了一种失调分数，该分数称为高度不同的微生物组合物，其具有与整体炎症反应共同的许多特征(例如，对氧化的耐受性)。强调)。然而，这种生态失调并非微生物对炎症的反应所独有，并且与其他宿主和生化改变有关，指出管理IBD系统失调的新潜在方向。这些包括酰基肉碱池和胆汁酸的大的变化，增加的血清抗体水平和几种微生物物种的转录改变。来自活组织检查的同时转录组学和16S扩增子粘膜群落分析也确定了可能能够塑造微生物群落的潜在宿主因子，特别是几种趋化因子，突出这些因素在疾病活动期间参与可能失调的相互作用。49。

该研究的纵向多组学特征进一步使研究人员能够表征疾病期间宿主 - 微生物组相互作用的稳定性和动态，特别强调了IBD参与者的社区状态和免疫反应明显不如对照健康个体的稳定性。在许多情况下，IBD参与者的微生物组在仅数周的过程中完全改变(测量为与来自相同受试者的早期样品的最大Bray-Curtis不相似性)，而在没有IBD的个体中这种转变是罕见的。从一个时间点到下一个时间点的这些大规模转变的主要微生物贡献很大程度上反映了在生态失调中观察到的差异，并且这些变化经常标志着进入或退出生态失调期。最后，该研究的长期，互补分子测量使得在IBD期间构建了超过2,900个显着的宿主和微生物细胞和分子相互作用物的网络，范围从特定的微生物类群到人类转录物和小分子代谢物。这个机械协会网络确定了几个关键组成部分，这些组成部分是IBD中发现的变化的核心，突出了辛酰肉碱，几种脂类和短链脂肪酸，分类群Faecalibacterium，Subdoligranulum，Roseburia，Alistipes和Escherichia，其中一些处于宏基因组和元转录水平，并且是白细胞介素的宿主调节因子49。诸如此类的机械关联网络可以提供解开导致IBD和其他系统性微生物组相关免疫疾病中的慢性炎症的复杂相互作用系统的关键。