在肺癌中操纵肿瘤抑制蛋白Rb揭示了可能的药物靶标
Walter及其同事研究了一种称为肺腺癌的常见肺癌模型小鼠模型中Rb丢失的影响。作者使用基因工程动物来控制是否以及何时在肺癌细胞中制造Rb。这表明缺乏Rb(一种称为Rb敲除的状态)通过在称为转移的过程中引起肿瘤生长的增加和其向二级位点的扩散来促进癌症发展。迄今为止,这些结果提供了一些最强有力的体内证据,以支持Rb缺失在驱动癌症的过程中的作用,同时也支持其进展。
作者观察到,导致这种肺癌模型进展和转移的分子变化明显不同,这取决于Rb是否存在。如果Rb缺失,与存在Rb但被Cdks灭活的情况相比,癌细胞更倾向于将其细胞特性改变为分化程度较低的状态,从而使疾病进展得更快。该状态伴随着转移促进蛋白质如HMGA2的表达。在前列腺癌中也观察到在没有Rb的情况下的这种细胞去分化5。尽管在这种情况下控制细胞可塑性的确切机制尚不清楚,但它可能涉及细胞重编程中涉及的因子的激活,例如转录因子蛋白SOX2,其通常被Rb6抑制。
在以往的研究号楼7,8,在癌症的小鼠模型研究RB损失,沃尔特和他的同事研究了通过基因工程中删除与编码RB-基因后肺癌月龄小鼠复原RB表达的效果。他们发现Rb的重新表达促进了未分化癌细胞的再分化,使肿瘤恶化程度降低。该观察结果是重要的,因为它表明重新激活Rb或操纵作用于Rb下游的蛋白质的策略可能对治疗失去Rb表达的癌症具有治疗益处。
Walter及其同事进行的另一项重要观察结果是,缺乏Rb的肿瘤不会上调含有激酶MAPK的信号通路,后者通常在肺腺癌中被激活。由于该途径的上调是这类癌症的标志,因此之前未报道并且出乎意料。作者的数据强烈表明,失活Rb是肺癌中MAPK活化的主要目标,在没有Rb的情况下不再需要。
Cdk4和Cdk6抑制剂的临床成功表明,操纵Rb活性可以阻止癌症进展。然而,对这些疗法的抗性的发展促使寻找可以模拟Rb功能的再激活的其他药物,以及用于对抗失去Rb表达的癌细胞的新靶标。Walter及其同事在鉴定Rb缺失的分子和细胞效应方面取得了成功,例如细胞去分化和缺乏MAPK信号传导的上调,将有助于这些努力。
MAPK信号通过几种机制可以使Rb失活9。沃尔特和同事的结果表明,从增加MAPK信号RB抑制导致失活10CDK抑制剂蛋白p27的调用,从而激活Cdk2的-可以磷酸化并因此灭活RB一个的Cdk3。作者关于MAPK和Cdk2之间相互作用的观察结果表明Cdk2是肺癌中潜在的药物靶标,其保留Rb但对Cdk4和Cdk6抑制剂具有抗性。在这种情况下,MAPK和Cdk2或Cdk4,Cdk6和Cdk2的联合抑制可能通过确保Rb保持其活性状态并且与高水平的磷酸化无关而有效地阻止肺肿瘤的生长(图1b)。 )。
但是,需要做更多的工作来确定进一步的潜在药物目标。还应努力确定一个人的癌症对Cdk4和Cdk6或Cdk2抑制剂的敏感性,包括评估个体的遗传特征和监测称为表观遗传变化的变化 - 对DNA或DNA结合蛋白的修饰可能影响基因表达。此外,鉴定抑制Rb缺失后发生的细胞去分化的可靶向蛋白质或途径将是有用的(图1c)。
最后,了解肺癌发展和进展的原理在多大程度上适用于其他类型的癌症将是至关重要的。Walter等人使用的实验系统。可以帮助解决这一挑战,因为它们的结果可能会阐明肿瘤抑制蛋白在不同情况下丧失的影响。对Rb的研究长期以来提供了一种有用的模型系统,其中研究肿瘤抑制的基本机制。现在,他们也可能在揭示新的抗癌策略方面提供前进的方法。
推荐内容
-
10月20日辽宁盘锦疫情最新消息公布 盘锦银川确诊病例同车1名密接
新型冠状病毒肺炎疫情最新情况,这段时间,想必大家对疫情数据变化都十分关注,因为疫情传来好消息或坏消息都会关系到人们的生活。2021年10
-
上海分科室排名靠前的医院
-2022年4月21日发(作者:咳血痰)上海分科室排名靠前的医院有:分科排名(比较有名的我就列举出来,大家根据自身需求做出抉择)内科:神经内
-
专属女性的糖尿病早期症状有哪些?
-2022年4月16日发(作者:草莓鼻怎么办)专属女性的糖尿病早期症状有哪些?糖尿病是一种严重的内分泌疾病,不管男女老少都可能患上这种病,而
-
卫生机构组织类别代码
-2022年4月18日发(作者:二价hpv疫苗)附件:四、卫生机构(组织)类别代码类别名称中类小类A1A100综合医院B1B100社区卫生服务中心中类小类类
-
怎样预防近视
-2022年4月21日发(作者:圣迪奥)《怎样预防近视》教案一、教学目标1、使学生了解近视的原因和保护视力的方法;2、纠正学生不良用眼习惯和错
-
河南洛阳一养殖场现近百只豹猫 目前该养殖场老板董某被警方控制
豹猫(学名:Prionailurus bengalensis)是猫科、豹猫属动物。头体长360-660毫米;尾长200-370毫米;后足长80-130毫米;耳长35-55毫米;颅全长75
-
112例多囊卵巢综合征性激素六项检查结果分析
-2022年4月24日发(作者:地瓜发芽能吃吗)龙源期刊网112例多囊卵巢综合征性激素六项检查结果分析作者:董秋萍来源:《健康之路(医药研究)
-
在他们不应存在的“黑暗生物圈”中发现微生物
科学家最近发现了一种意想不到的生命形式:通常在光合作用下产生能量的微生物,它们远离地球表面数千英尺,远远超出了阳光的范围。被称...
-
3名女子在洗浴中心脱衣服洗澡 扭头一看旁边顿时脸色大变
网上一则关于3名女子在洗浴中心脱衣服洗的相关消息引起了大家的强烈讨论,想必大家对于3名女子在洗浴中心脱衣服洗一事是非常关注的,针...
-
广东15日疫情最新数据公布 广州深圳各新增1例本土确诊
【导读】随着国外疫情愈演愈烈,感染人数不断攀升,而我国也因此受到国外输入型病例的影响,目前来说整体预期还没有彻底消灭据健康广东微信