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干细胞分裂控制器的结构和功能

2019-04-23 09:55:01 • 来源：

形成干细胞中细胞分裂装置核心的重要复合物已经使用Diamond Light Source的大分子晶体学光束线I04和I04-1成像。正如最近在Nature Communications报道的那样，称为LGN的纺锤体定向蛋白与四聚体排列的称为Inscuteable的衔接蛋白结合，驱动不对称干细胞分裂。

干细胞分裂控制器的结构和功能

干细胞是未分化的细胞，具有分化成特化细胞的能力。在发育中的胚胎中，干细胞是所有其他细胞的基础，而在成人中，它们可以通过补充丢失的组织来帮助修复。为了确保分化细胞和未分化细胞之间的生理平衡，干细胞经历不对称分裂以产生相同的子代干细胞和分化细胞。

当存在不均等的细胞内容分离时发生不对称分裂。为此，必须仔细定位单元的分割线(称为轴)。干细胞使用极性蛋白质(例如Par3)来确定该轴的位置，然后像LGN和Inscuteable(Insc)这样的蛋白质有助于将有丝分裂纺锤体与极性轴对齐。

尽管这种方法很重要，但对蛋白质之间的相互作用知之甚少。米兰欧洲肿瘤研究所组长兼Marina Mapelli博士和Diamond的博士后研究员Simone Culurgioni博士，意大利理工学院的科学家以及格勒诺布尔的欧洲分子生物学实验室出发解决LGN绑定到Insc的晶体结构。他们发现蛋白质以迷人的四聚体排列交织在一起，发现Insc单独具有令人印象深刻的抗增殖特性。

细胞材料的分离

干细胞很重要，因为它们对组织再生至关重要，它们可用于多种医疗方法。然而，它们也与一些复发性癌症有关，这些癌症可能源自干细胞池并以缓慢的速度增殖，使得传统的化疗药物无法触及。

干细胞以不对称的方式分裂，产生可以分化的细胞，加上另一种干细胞。为了具有不对称的细胞分裂，必须精确定向分离细胞材料的装置，称为有丝分裂纺锤体。Par3决定细胞的极性，其他蛋白质如LGN和Insc聚集在一起形成复合物以对齐有丝分裂纺锤体。

米兰的团队在干细胞研究方面有着悠久的历史，并且已经对不对称细胞分裂进行了多次研究。Mapelli博士和Culurgioni博士之前发表了LGN和Insc的一部分结构，但是他们热衷于研究一个更大的复合物来捕获这些蛋白质的功能区域。

Culurgioni博士解释了他们的动机：“之前，我们有一个部分结构只能解释部分故事，但我们想要完全理解它。我们想要解决它们最小部分的结构才能发挥作用。”

多年的制作

该团队开展了一项长达数年的长期研究。“结晶过程的优化需要花费数年的时间，因为晶体需要很长时间才能生长，并且它们不可再生。其中一个原因是因为蛋白质复合物非常灵活，”Culurgioni博士解释说。

怀疑这种灵活性是因为在动态环境中发现该复合物靠近膜，后来在欧洲同步辐射装置(ESRF)进行的小角度X射线散射(SAXS)证明了这一点。

研究人员使用光束线I04和I04-1解决了与Insc结合的LGN的结构，并且进行了一系列来自小鼠的乳腺干细胞的实验以验证结构见解。在乳腺干细胞中，测量蛋白质的表达水平以及它们对不对称细胞分裂的影响。这些对Insc和肿瘤抑制蛋白p53之间的联系具有重要意义。

两个LGN池

Diamond的数据显示LGN和Insc形成紧密组装，包含四聚体排列的每种蛋白质中的两种。他们还看到了LGN如何与纺锤体定向蛋白NuMA相关：“我们从结构和生物学数据中发现，Insc和NuMA在LGN中竞争相同的位置，但不可能从一个传递到另一个。想法是有两个LGN池：一个经常与Insc合作，一个经常与NuMA合作，“Culurgioni博士总结道。

令人惊讶的是，该团队还发现Insc可以减少干细胞的增殖。他们通过敲除称为p53的增殖调节剂来证明这一点，导致异常细胞生长，然后表达Insc。他们看到Insc推动了不对称分裂，从而降低了对称分裂的速度，最终减缓了扩散。

该团队接下来希望了解另一个LGN池如何协调它与NuMA的活动，因此他们将返回Diamond以继续其结构特征。他们还可以探索Insc和Par3之间的相互作用，以确切了解纺锤体与极性蛋白质的连接方式。

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