雷帕霉素可以解决酵母中的遗传缺陷
冲绳科学技术研究生院(OIST)的科学家们已经向几种人类遗传病的潜在治疗方向迈进了一步,并且已经在裂殖酵母的不起细胞中找到了答案。
Kenichi Sajiki博士和OIST的Mitsuhiro Yanagida教授的G0细胞单位的团队已经确定雷帕霉素是一种由细菌产生的生物化合物,能够“拯救”具有遗传缺陷的细胞并维持正常的细胞功能。他们的工作发表在开放生物学。
雷帕霉素已作为免疫抑制剂在整个医学界普遍使用。因此,通常对接受肾脏移植的患者开处方以防止新器官的排斥。它也常用于癌症治疗,以及涂层冠状动脉支架。雷帕霉素还在小鼠细胞中延长寿命。
OIST团队揭开了雷帕霉素的新面貌,为遗传病的新医学疗法铺平了道路。
“这是第一个找到可以通过药物治愈的突变体的系统筛选。以前,我们知道酵母染色体疾病是由同一种药物治愈的。现在,Sajiki和10多位作者发现了12种可用雷帕霉素治愈的酵母基因疾病, “柳田教授说。
雷帕霉素通过调节TOR激酶的功能来抑制细胞生长和分裂 - 称为增殖 - TOR激酶是一种主要的信号传导酶,可向细胞传达有关营养状况的信息。该团队假设,如果雷帕霉素能够在具有突变DNA的细胞中恢复正常增殖,则可能由雷帕霉素治疗对遗传性疾病负责的人所保守的受影响基因。
该团队设计了一项使用裂殖酵母细胞的实验,每个裂殖酵母细胞的DNA都有一个特定的突变,当暴露在36°C的高温时会产生细胞分裂缺陷。研究人员测试了1014种酵母突变株库。通过添加雷帕霉素“拯救”45个突变体并且再次开始正常分裂。
分析了获救酵母细胞的遗传组成,实验室团队确定了12个导致温度触发缺陷的基因。随着来源的确定,该团队现在知道在哪里寻找雷帕霉素的修复特性的答案。
这些基因涉及四种细胞功能组。人们通过创造一种称为应激活化蛋白激酶(SAPK)的酶来控制应激反应信号。单独留下,这些基因的突变版本产生了导致实验酵母细胞功能失常的SAPK,再次导致细胞异常生长和分裂。
加入雷帕霉素使这些细胞恢复正常功能。科学家观察到雷帕霉素基本上超越了SAPK突变的异常行为,从而使得生化生成维持在正常水平。这可以控制SAPK和TOR激酶之间的微妙平衡,这是保持细胞正常生长和分裂的关键。以这种方式受雷帕霉素影响的其他基因组包括负责细胞功能的那些基因,例如细胞之间化学物质的交换和遗传化合物染色质结构的调节。
这项研究是开辟新研究途径的第一步,这些研究可能导致治疗衰弱的遗传病,如Cornelia de Lange综合征和认知发育障碍。他们对雷帕霉素工作方法的鉴定为这种已经非常有用的化学物质增加了一个关键的新维度:“我们希望这项研究能够为我们未来如何应用雷帕霉素提供新的见解,”Sajiki博士说。
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