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高血压药物显示出对多种神经退行性疾病的承诺

2019-04-20 09:06:27 • 来源：

剑桥大学领导的一个研究小组已经证明了用于治疗高血压的处方药如何成为治疗人类阿尔茨海默病，帕金森病和亨廷顿病等疾病的有希望的候选药物。研究人员在小鼠体内的研究表明，非洛地平可以通过促进一种称为自噬的过程来阻止神经退行性疾病动物模型中有毒蛋白质的积聚，细胞通过这种过程清除异常和不需要的蛋白质。重要的是，该药物在人体中常见的剂量下是有效的，并且可以穿过血脑屏障到达受影响的神经元。

高血压药物显示出对多种神经退行性疾病的承诺

“我们的数据表明，非洛地平可诱导神经元中的自噬并增强一系列致病蛋白的去除：突变亨廷顿蛋白，突变α-突触核蛋白和tau蛋白，”作者在今天发表在Nature Communications上的论文中写道。。“这是我们第一次意识到一项研究表明，一种经过批准的药物可以减缓小鼠大脑中有害蛋白质的积聚，使用的剂量可以模拟人体内所见药物的浓度，”剑桥大学剑桥医学研究所医学遗传学和英国痴呆研究所分子神经遗传学教授David Rubinsztein博士评论道。“因此，该药物能够减缓这些潜在破坏性疾病的进展，因此我们认为它应该在患者身上进行试验。”科学家们的研究结果在一篇名为“ 非洛地平诱导小鼠大脑自噬的论文”中有所描述。药代动力学适合重新利用。“

作者解释说，神经退行性疾病通常以神经元细胞质中的团块或特定蛋白质聚集为特征。这些蛋白质包括亨廷顿病中的突变亨廷顿蛋白，帕金森氏病中的α-突触核蛋白和各种形式的痴呆中的tau蛋白。细胞自然地利用自噬过程吞噬和降解不需要的或异常的蛋白质，并且动物模型中的测试已经表明通过使用药物或遗传方法促进自噬可以增强蛋白质聚集体的清除并改善这种神经变性疾病的体征。

Rubinsztein的团队和其他人已经筛选了现有的批准用于其他适应症的药物，以找到那些也可能增加自噬的药物，因此可以通过促进异常蛋白质团块的清除来帮助治疗神经退行性疾病。然而，正如作者所指出的，虽然已经鉴定了许多诱导自噬的候选物，但使用这些改变用途的药物的动物研究尚未测试它们是否能够以用于其原始适应症的剂量对抗神经退行性疾病。他们指出，这个问题是“关键的”，因为小鼠达到的剂量可能远高于人类所见的剂量。“因此，在小鼠身上看到的任何此类化合物的影响可能无法在人类中实现，因为这些益处可能是由于目标药物或非目标药物的影响浓度远远高于人类的浓度，“研究人员表示。“这种情况会使这些药物不适合直接再利用。”

剑桥大学的研究小组之前发现，用于治疗高血压的钙通道阻滞剂维拉帕米可有效诱导自噬，并可增强培养细胞中异常帕金森病引起的α-突触核蛋白的清除，以及在亨廷顿病的果蝇和斑马鱼模型中减少突变亨廷顿毒性。然而，维拉帕米不会穿过血脑屏障，因此不适合作为治疗人类神经退行性疾病的候选药物。

在他们的最新研究中，该团队筛选了与维拉帕米同一类别的其他钙通道阻滞剂，并将非洛地平确定为跨越血脑屏障的潜在候选者。虽然先前的流行病学研究暗示了非洛地平与高血压患者帕金森病风险降低之间可能存在联系，但该团队对斑马鱼和小鼠模型的最新研究现已证实该药物可能是治疗神经退行性疾病的临床相关选择。

最初的研究报告在Nature Communications报道证实，非洛地平有效地减少了斑马鱼和亨廷顿病小鼠模型中毒性亨廷顿蛋白的积累，并且还在小鼠模型中减少了疾病的迹象。对于这些小鼠研究，腹膜内施用药物，并且浓度高于人类通常达到的浓度。为了研究在稳定状态浓度下是否可以在小鼠脑中诱导自噬，所述稳态浓度与通常见到的人类更相似，使用植入动物皮肤下的药物递送微型泵来控制药物施用。令人鼓舞的是，在亨廷顿氏病的一个小鼠模型中，施用人等效剂量的非洛地平导致亨廷顿蛋白聚集显着减少，并减少帕金森病小鼠模型脑中不溶性突变α-突触核蛋白的积累。与对照动物相比，治疗的帕金森病动物也表现出改善的握力。

英国法规仅允许在规定的时间段内使用微型泵，因此该团队无法评估需要更长时间才能显现的其他神经退行性疾病的小鼠模型中人体相关的非洛地平浓度。尽管如此，作者表示，“我们使用这种微型泵给药的数据表明，在人类血浆浓度下，非洛地平可以诱导小鼠大脑中的自噬，并清除易聚集的致病蛋白......我们相信这是第一个研究显示认可的药物浓度与人类患者相似，可诱发啮齿动物大脑自噬，

在评论新发表的研究时，鲁宾斯坦承认，动物的结果只代表“只有第一阶段......这种药物需要在患者身上进行检测，看它是否对人类产生与小鼠相同的效果，”他评论道。“我们需要谨慎，但我想说我们可以谨慎乐观。

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