去除受损的线粒体可以缓解慢性炎症
加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现了一种治疗慢性炎症疾病的潜在新方法,即通过消除受损的线粒体引发过度炎症。该论文“胆碱摄取和代谢调节巨噬细胞IL-1β和IL-18产生”于2019年4月11日发表在Cell Metabolism杂志上。
研究人员利用小鼠模型发现,去除受损的线粒体可以防止痛风等疾病中出现的急性炎症,以及遗传性疾病Muckle-Well综合征中出现的慢性炎症。
炎症是身体用来去除入侵生物或刺激物的保护过程,但过多的炎症会损害健康细胞并导致慢性疾病。
为了帮助维持平衡的炎症,免疫系统的细胞使用称为NLRP3炎性体的多蛋白寡聚体。当细胞健康时,这种分子机器不活跃或“关闭”,但一旦线粒体受到应激或细菌毒素的伤害就会被激活。
然而,有时NLRP3保持“开启”,这可能导致慢性炎症性疾病如骨关节炎,痛风和阿尔茨海默氏症中出现的过度炎症。
现在,Michael Karin及其同事已经找到了一种方法,通过在NLRP3有机会被激活之前消除受损的线粒体来缓解这种炎症。
在Karin团队最近的另一项研究中,研究人员发现当受损的线粒体被称为线粒体自噬的细胞回收过程消除后,NLRP3被去活化。
这使他们怀疑是否有可能通过故意诱导线粒体自噬来减少过度炎症,从而在NLRP3被激活之前去除受损的线粒体。
当时,同事Elsa Sanchez-Lopez一直在研究当巨噬细胞发现胆碱激酶抑制剂(ChoK)可诱导线粒体自噬时,巨噬细胞如何控制其对一种叫做胆碱的关键营养素的摄取。
ChoK抑制使胆碱结合到线粒体膜中,并且细胞器不再被标记为受损或需要通过线粒体自噬进行清除。
“最重要的是,通过用ChoK抑制剂去除受损的线粒体,我们终于能够抑制NLRP3炎性体激活,”Karin说。
为了测试NLRP3是否可以在生命系统中进行控制,研究人员决定在小鼠中测试这种方法。
据“细胞代谢”杂志报道,研究小组报告说,ChoK抑制剂可以预防由尿酸引起的炎症 - 尿酸是一种在关节中形成结晶时会引发痛风的物质。
此外,用动物脾脏大小的标准化测量,用ChoK抑制剂治疗在Muckle-Well综合征的小鼠模型中逆转慢性炎症。
NLRP3通过诱导两种有效细胞因子的释放发挥其炎症作用:白细胞介素(IL)-1β和IL-18。根据Karin的说法,目前存在能够阻断(IL)-1β的药物,尽管它们不会阻断IL-18。
另一方面,根据目前的研究,ChoK抑制剂可以阻断这两种细胞因子。作者说,这项研究可能对狼疮和骨关节炎患者产生重要影响:
有几种疾病,包括狼疮和骨关节炎,其治疗可能需要双重抑制IL-1β和IL-18。“
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