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基因驱动修改为运行等位差事

2019-04-11 14:32:25 • 来源：

新的基因驱动系统引入了非常适合传递相对轻微的遗传变异的齿轮，即仅涉及一个或几个碱基对的等位基因变体。典型的基因驱动系统配置为复制相对较大的DNA货物序列。新的基因驱动系统 - 或等位基因驱动系统 - 有利于或不利于选择的等位基因，并有望加速复杂基因型的组装，这些基因型可能包括“点突变等位基因与插入转基因相结合，用于多种研究和应用目的”。说它的创造者。

基因驱动修改为运行等位差事

等位基因驱动来自加州大学圣地亚哥分校(UCSD)的细胞和发育生物学教授Ethan Bier博士的实验室。根据Bier及其同事的说法，等位基因驱动装置配备了指导RNA(gRNA)，该指导RNA指导CRISPR系统切割基因的不需要的变体，并用该基因的首选版本替换它。新驱动器扩展了科学家通过精确编辑修改生物种群的能力。

在其潜在应用的一个实例中，已经变得对杀虫剂具有抗性的农业害虫中的特定基因可以被原始的天然遗传变体替代，所述原始天然遗传变体使用选择性交换单个蛋白质残基(氨基酸)的同一性的等位基因驱动赋予对杀虫剂的敏感性。

除了农业应用之外，携带疾病的昆虫可能成为等位基因驱动的目标。

“如果我们将这种正常化的gRNA整合到基因驱动元件上，例如，设计用于免疫蚊子抵抗疟疾，那么所产生的等位基因驱动将通过群体传播。当这种双重作用驱动器遇到抗杀虫剂的等位基因时，它将使用野生型易感等位基因进行切割和修复，“比尔说。“结果是，几乎所有新出现的后代都会对杀虫剂敏感，并且对疟疾传播不敏感。”

新系统的详细信息出现在4月9日的自然通讯期刊上，标题为“在果蝇中有效的等位基因驱动。”这篇文章描述了比尔的团队如何测试等位驱动的两种配置：复制切割，其中一个非优先等位基因选择性地靶向Cas9 /指导RNA(gRNA)切割，以及更通用的方法，复制移植，其允许选择性遗传位于gRNA切割位点附近的所需等位基因。

“复制切割涉及Cas9-gRNA复合物选择性切割一个等位基因变体，然后进行同源定向修复(HDR)介导的修复和替换，用反式提供的同一基因的不可切割等位基因，”该文章的作者写道。“第二种，更普遍适用的等位基因驱动形式，我们称之为复制移植，涉及复制短基因组间隔，其包含接近gRNA切割位点的有利等位基因。在拷贝嫁接的情况下，优选的等位基因与抗gRNA切割的相邻序列相关。

虽然在果蝇中得到证实，但新技术还具有在昆虫，哺乳动物和植物中广泛应用的潜力。据研究人员称，等位驱动技术的几种变异可以通过作物的有利特性组合来开发，例如，在贫瘠的土壤和干旱环境中茁壮成长，以帮助养活不断增长的世界人口。除了环境应用，等位基因驱动应该使动物模型的下一代工程能够研究人类疾病，并回答基础科学中的重要问题。

“迫使物种使用等位基因驱动器恢复其自然敏感状态将有助于打破不断增加的环境破坏性农药过度使用的向下循环，”加州大学圣地亚哥分校Bier实验室项目科学家Annabel Guichard博士指出，该论文第一作者。

“这项研究的一个意想不到的发现是，这种等位驱动器产生的错误不会传递给下一代，”她补充说。“这些突变反而产生了一种不同寻常的杀伤力形式，被称为'致命镶嵌现象'。这个过程通过立即消除基于CRISPR的驱动器产生的不必要的突变，有助于提高等位基因驱动器的效率。“

致命镶嵌现象主要消除NHEJ诱导的突变并有利于功能性抗切割等位基因的遗传。

比尔团队表示，他们的等位驱动方法，通过致命镶嵌现象和他们称之为阴影驱动的跨代驱动过程，可以“在改善健康和农业方面具有广泛的实际应用，并大大扩展了活跃的遗传工具箱”。

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