分子使者为胰腺癌侵入肝脏铺平了道路
胰腺癌是快速致死的,美国的五年诊断后存活率为8%1。在诊断时,癌症通常已经扩散到其原发性胰腺部位以侵入身体的其他部位,最常见的是肝脏2。这使得手术切除胰腺肿瘤以防止这种致死性扩散或转移3的选择变得徒劳无益。在自然中写作,李等人。4报告了他们在小鼠和人体中鉴定胰腺中的分子,这些分子传播到肝脏并改变其环境以创造有助于癌细胞侵袭的条件。
关于肿瘤侵袭植入部位建立之前的信号和事件顺序仍未被发现 - 被称为促转移性生态位5。能够形成生态位的变化包括产生癌细胞对接位点的血管变化和对组织周围形成外屏障的内皮细胞层的修改,必须穿过组织入侵5。
尽管转移通常是癌症治疗失败和最终死亡的主要原因,但这是一个非常低效的过程。癌症每天释放数百万细胞进入血液,但动物模型中对皮肤癌的研究表明,只有不到0.1%的肿瘤细胞形成转移6。为了使转移成功,癌细胞必须离开其原发部位,进入血流并克服包括血管中存活的物理应激,适应不同宿主器官的不熟悉的细胞环境以及逃避免疫细胞破坏的挑战。因此,了解产生转移性生态位的因素对于阐明癌细胞如何克服在远处建立的这些障碍至关重要。
Lee及其同事研究了胰腺肿瘤细胞如何产生转移前的生态位。作者证明,在小鼠中,白细胞介素6(IL-6),一种类型的免疫信号分子称为细胞因子的蛋白质,是由非癌性成纤维细胞分泌的7在胰腺肿瘤细胞的微环境中(图1)。成纤维细胞是结缔组织的主要细胞。作者报道IL-6与肝细胞上的受体蛋白结合并驱动转录因子蛋白STAT3的表达,然后通过磷酸化(添加磷酸基团)激活转录因子蛋白STAT3。表达这种活化的STAT3的肝细胞分泌蛋白质SAA1和SAA2,其为肝脏准备癌细胞的流入。SAA蛋白吸引骨髓细胞,通过分泌抑制癌症杀伤T细胞的细胞因子来抑制机体的免疫监视反应。SAA1和SAA2还驱动肝星状细胞的活化,肝细胞是一种沉积细胞外基质材料的肝细胞,从而有助于转移性癌细胞的初始锚定和维持。
当作者阻断促进转移性生态位形成的任何信号传导成分(来自成纤维细胞的IL-6,或来自肝细胞的STAT3,SAA1或SAA2)时,胰腺癌动物模型中的转移负荷大大降低而不影响胰腺 - 与动物中的转移负荷相比,肿瘤生长,其中这些信号组分的作用未被中断。这些信号传导成分的破坏并未阻止胰腺癌侵入肺部,这证实了转移部位特异性可能是由癌细胞外在的信号级联驱动,而不仅仅是肿瘤的内在分子变化8。。Lee及其同事报告说,患有胰腺癌和肝转移的人,以及因其他类型的原发性肿瘤(如肺癌或结肠直肠癌)引起肝转移的人,血液中的SAA蛋白水平高于正常水平。
Lee及其同事的工作清楚地证明了如何在肝脏中建立转移性生态位,但也值得考虑其他可能的胰腺癌“先遣队”调解员的作用。例如,被称为外泌体的囊泡被这些癌细胞释放并传播到肝脏,在那里它们释放出一种叫做MIF的蛋白质,启动转移性生态位形成9。尽管Lee及其同事没有测量外泌体迁移,但他们报告说IL-6介导的信号传导的破坏并不影响MIF的水平,这表明这两种驱动转移性生态位形成的系统可能具有不重叠的作用。实际上,像利基形成一样复杂的现象可能依赖于包括备用机制在内的强有力的监管过程,并且各种途径的运作方式可能存在细微差别。这值得记住,因为它可以解释为什么在动物模型中观察到的惊人效果通常不会在人类中复制。
这些发现与胰腺癌的临床治疗有何关联?当肿瘤很小时,该疾病在其他固体(非血细胞)肿瘤中突出其在疾病早期形成转移的趋势。早期传播的这一特性可以解释为什么人们在其中可见的转移灶不存在,其胰腺肿瘤手术去除,但很快发展肝转移10。针对转移性生态位形成的治疗,例如使用STAT3抑制剂或阻断IL-6与其受体结合的抗体,是否有效?阻断可以促进转移性生态位发展的信号系统可能在手术切除肿瘤后最有用,当可见转移不存在但转移生态位的基础可能正在建立时。那么可能会有一个小小的机会窗口来有效地打断利基形成。
像动物模型中任何其他有希望的观察一样,这些发现应该进一步研究。尽管患有这种类型肿瘤的人的生存率有了稳定的提高11,但临床试验的机会已经成熟,可以研究针对胰腺癌中转移前生态位的影响。
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