阻断关键酶有助于减轻与蛋白质折叠和脂质应激相关的疾病

在日本古代的折纸艺术中，纸张必须精确折叠并按照特定的顺序来创造所需的结果 - 比如起重机或莲花。这是一项复杂的追求，需要注重细节和最高精度。活细胞中同样精确的生物过程产生蛋白质，这是生命必需的大型生物分子。蛋白质以长串氨基酸开始生命，必须折叠成为其特定生物功能规定的三维形状。当蛋白质没有按预期折叠时 - 想想严重错误的起重机 - 细胞激活应力反应意味着缓解问题。但是，严重或长期的压力会产生急性反应：触发细胞死亡以保护机体。

持续激活一种这样的反应 - 未折叠的蛋白质反应，或UPR-已涉及许多疾病。国际科学家团队，包括加州大学圣巴巴拉分校的细胞生物学家Diego Acosta-Alvear，寻求揭示这个生物学难题的一部分，研究了中心UPR成分的作用，这是一种称为IRE1的应激传感蛋白(需要肌醇的酶1)，在动脉粥样硬化。

研究人员发现用小分子阻断IRE1阻止了小鼠动脉粥样硬化的进展。研究结果发表在“ 美国国家科学院院刊”上。

“一个健康的细胞有一种应力反应网络布线，病态细胞很可能容纳这种布线以存活，”UCSB分子，细胞和发育生物学系助理教授Acosta-Alvear说。“应激反应网络控制细胞中的生命与死亡决策，并且由于病变细胞远离其舒适区，重新应对其应激反应使其即使在条件不利时也能避免或延迟细胞死亡。这就是我们想要了解的：患病细胞如何做到这一点以及它为什么会发生。“

当内质网的正常功能- 细胞制造和折叠蛋白质的细胞最大的细胞器 - 受到损害时，UPR就会被触发。尽管UPR通常促进健康的内质网功能，但持续的UPR活化有时会导致诸如动脉粥样硬化，脂肪斑块在动脉壁上的沉积等疾病。了解UPR在疾病中发生的情况是阐明这一重要途径的正常运作的关键 - 并提供对靶向治疗发展的见解。

Acosta-Alvear解释说，内质网应激不仅由蛋白质折叠问题引发，而且还由脂肪酸引发。内质网的脂肪诱导的应激和代谢过载可以改变其功能，引发慢性炎症，其在动脉粥样硬化的发展中起重要作用。

在这项研究中，科学家通过将饱和脂肪酸引入细胞以诱导脂毒性应激来扰乱内质网功能。这又激活了UPR和IRE1。

活性IRE1通过控制非常有效的转录激活因子XBP1(X-box结合蛋白-1)的产生，将蛋白质折叠应激信息传递给细胞核。转录激活因子是参与将DNA转化或转录成RNA的过程中的蛋白质。

研究人员的分析表明，XBP1负责启动促动脉粥样硬化基因。然后他们用阻断IRE1的化合物治疗小鼠。

“最终的结果是，如果没有产生转录因子，那么致动脉粥样硬化的基因就没有开启，这减轻了疾病的进展，”Acosta-Alvear说。“这项研究是一项概念验证研究，显示阻断这种单一的关键酶可以提供理想的治疗效果。这是机械地了解细胞应激反应在特定环境中如何连接的第一步。”

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